200179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(/meta-szubsztituált/-fenil-glicin-amido)-1-karba-1-detia-cefémek előállítására

5

HU 200179 B

6

I. táblázat

Egyes (I) általános képletű vegyületek in vitro antibiotikus aktivitásának összehasonlítása Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben

Vizsgált mikroorganizmus* 1 2

Vizsgált vegyüler Minimális inhibitálási koncentráció (mcg/ml)

Staphylococcus aureus CI.1 Staphylococcus aureus V414 Staphylococcus aureus S13E1,4 Staphylococcus epdermidis EP1 l3 Staphylococcus epidermidis EPI23 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae Park 1 Hemophilus influenzae C.L. Escherichia coli N10 Escherichia coli EC 14 Escherichia coli TEM1 Klebsiella pneumoniae X 26 Klebsiella pneumoniae X68 Enterobacter aerogenes C32 Enterobacter aerogenes B17 Enterobacter colacaeEBS Salmonella typhi XS14 Salmonella typhi 1335 Shigella sonnei N9

1

2

2

1

2

64

4

8

128

2

2

64

4

8

128

2

4

128

0,25

0,25

16

1

2

64

2

2

16

0,5

2,128

0,25

0,25

64

0,25

0,25

64

0,25

0,25

32

0,25

0,5

64

2

4

128+

1

2

128+

4

8

128+

0,5

2

128

0,5

2

128

0,5

2

128

*A vizsgált mikroorganizmusok neve mögött található betűk és számok a törzsek jelölésére vonatkoznak.

B-laktamáz termeld

3meticillin rezisztens penicillin G rezisztens

SA vizsgált vegyületek 1,2 és 3 számmal jelöltek és szerkezetük az alábbi:

1. 7(RM2’-(R)-2,-amino-2’[m-(metil-szulfonamido)-fenil]-acetamido}-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsav, diionos só,

2. 7-(R)-{2,-(R)-2,-amino-2’-[m-(etil-szulfonamido)-fenil]-acetamido}-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsav, diionos só

3. 7-(R)-{2’-(R)-2’-amino-2,-[0-(metil-szulfonamido)-feml]-acetamido}-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbon

sav, diionos só.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek további jellemzője, hogy vizsgált állatokban, mint például patkányokban in vivo magasabb vérszintet mutatnak. A találmány szerinti vegyületek javult in 45 vivo farmakokinetikai jellemzőit a II. táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban bemutatjuk az (I) általános képletű metil- és etil-vegyület, valamint három összehasonlító vegyület intravénás adagolás esetén patkányokban mért farmakokinetikai értékeit (A há- 50 rom összehasonlító vegyület az (I) általános képletű metil-vegyület pata izomeije, az (I) általános képletű molekula nem szubsztituált fenil-glicin anaóg vegyülete és p-hidroxi-fenil-glicin analóg vegyülete. A nem szubsztituált fenil-glicin analógot és a p-hidroxi-fe- 55

nil-glicin analógot a4,335,211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták el. (A vizsgálatot a szakirodalomban leírt eljárásokkal végeztük). (Lásd például Frank C. Tinsley és munkatársai, J.Appl.Physiol.: RespiraLEnvironiixercise 60

PhysioL/54/4/: 1422-1426/1983/).

Részletesebben hím Sprague-Dawley patkányoknak intravénásán 20 mg/kg dózist adtunk. A vizsgált és beadagolt vegyület plazma koncentrációját E.coli törzzsel végzett biológiai próba alapján mértük. A bi- 65

ológiai mérés eredményét az alábbiakban közöljük.

II. táblázat

IV dózisadagolás esetében patkányokbani plazma jellemzők

Vizsgált

veevület*

Állatok/-időoont

AUC*5

Fél-élettartam

(Dere)

1

5

285

334

2

6

119

317

3

5

18

33

4

6

12

41

5

6

20

39

*A vizsgált vegyületek 1,2,3,4 és t számmal jelöltek és az alábbiak:

1. 7-(R)-{2-’(R)-2’-amino-2’-[m-(etil-szulfonamido)-fenil]-acetamido)-3-klór-3-(l-karba- 1-detiacefém)-4-karbonsav, diionos forma; .

2. 7-(R)-{ 2’-(R)-2 ’0-amino-2 ’ - [m-(metil-szulfonamido)-fenil]-acetamido) -3-klór-3-( 1-karba-1 -de - tia-cefém)-4-karbonsav, diionos só,

4