200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 200178 2 kvantitatívnál: tekinthető. y. példa 1,37 g (0,005 mól) l-(4-karboxi-benzil)-piridiniumkloridhoz (M. példa) nitrogén atmoszférában hozzáadunk 10 ml (16,3 g, 0,137 mól) tionilkloridot; ekkor részleges oldódás következik be. Ezt a keveréket 23,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre (kb. 20 *C) hűtjük le. A tiszta sárga oldatot vákuumban betöményítjük a tionilklorid. felesleg eltávolítására, majd a kapott maradékot (sárga gumiszerű anyag) kétszer mossuk kb. 50 ml benzollal és oldószermentesítjük, fehér színű szilárd terméket kapunk. íly módon könnyen jutunk lényegében tiszta 1- (4-klór-karbonil-benzU)-piridiniumkloridhoz) op.: 201-203 *C, bomlás közben), amelyet mint ilyethasználunk fel a következő reakciófázisban anélkül, hogy bármilyen további tisztításra lenne szükség. A tennék kitermelése kvantitatívnak tekinthető. 1. példa 9,94 g (0,03 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-pmdil)- 2H-1,2-benzotíazin-3-karboxid-1,1-dioxidot (amelyet a 3,591,584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lefiás szerint állítottunk elő) 500 ml metilénkloridban oldunk és az oldatót kevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában jeges vízfürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk 10,93 g (0,108 mól) (15,1 ml) trietilamint. Ezt követően 9,87 g (0,036 mól) 4-(piperidino-metil)-benzoil-kloridot (N. példa) adagolunk részletekben, 5 perc alatt A kapott reakcióelegyet 15 percen át hidegen kevertetjük, majd 19,5 órán át szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) folytatjuk. A kevertetett elegyet egymásután kétszer extraháljuk 250 ml vízzel, kétszer — 250 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer — 250 ml telített vizes nátriumklorid oldattal. A kapott szerves réteget ezután 5 órán át vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert szűréssel, az oldószert pedig csökkentett nyomáson végzett bepárlással távolítjuk el. így végül nyers maradékként egy cserszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt a maradékot kb. 100 ml etilacetáttal dörzsöljük el és szűrés előtt kb. 2 órán át szuszpendálva tartjuk. A nyers terméket 250 ml etílacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük és a kapott szűrletet kb. 175 ml térfogatra tőményítjük be. Az oldatot állni hagyjuk, ekkor fehér szilárd anyag keletkezik, amelyet szűrünk és szárítunk. 6,45 g (44%) tiszta 2-metil-4-(4- piperidino-metil-benzoiloxi)-N-(2-piridinil)-2H-l,2 -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot lápunk, op.: 171 'C (bomlik). A ttiszta terméket az elemanalízisen kívül vékonyréteg-kromatográfia, és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemeztük. Elemzési eredmények: a CjgK^gN^OjS képletre számított: C: 63,14, H: 5,30,N: 10,52%, talált: C: 63,08,H: 5,18,N: 10,45%. 2. példa 17,3 g (0,05 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2- piridil)-2H-l ^-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxi dot (előállítását 1. a 3,591,584 îâ am.epkai;^çsiUt államokbeli szabadalmi ridban oldunk száraz nitrogén atmoszférában és. a$ ,oJ- dathoz kevertetés közben hozzáadunk 18,21 g (0,18 mól) trietilamint. Ezt az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük, majd részletekben, 5 perc alatt hozzáadunk 17,82 g (0,065 mól) N-(piperidino-metü)-benzoil-klorid-hidrokloridot. A kapott oldaot 20 percen át .5 *C- on kevertetjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést (kb. 20 *Q. A reakeidelegyet egymásután kétszer 250 ml vízzel, kétszer — telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer— telített vizes nátriumklorid oldattal extraháljuk. A kapott szerves réteget ezután vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szüljük és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot eldöizsöljük 150 ml etilacetáttal és szüljük. 23,85 g nyers terméket kapunk. Ezt 200 ml (1:1 térfogatarányú) kloroform:hexán elegyből átkristályosítva 9,07 g (33%) tiszta 2-mctil-N-(6-metil-2-piridil)-N-(4-piperi<iino-metil-benzoiloxi)-2H-1,2-ben zotiazin-3-karboxamid-l.l-dioxidot kapunk, op.: 178 *C (bomlik). A szűrletből további 7,4 g (27 %) tiszta terméket nyerünk ki. A tiszta terméket az elemanalízisen kívül vékonyréteg-kromatográfia és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemezzük. Elemzési eredmények: a C29H30N4O5S képletre számított: C: 63,72, H: 5,53, N: 10,25%, talált: C: 63,95,H: 5.61.N: 10,47%. 3. példa 6,0 g (0,018 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)- 2H-1 ^-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot 150 ml metilénkloridban oldunk, száraz nitrogén atmoszférában és az oldathoz kevertetés közben hozzáadunk 6,07 g (0,06 mól) (8,4 ml) trietilamint A kapott sárga oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük és részletekben 15 perc alatt hozzáadunk 5,52 g (0,02 mól) 4-raorfolino-metil-benzoilklorid-hidrokloridot (D. példa). A reakcióelegyhez további 50 ml metilénkloridot adunk és a kevertetést 30 percen át hidegen, majd 19 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A kevertetett oldatot egymás után kétszer 200 ml vízzel, kétszer 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer telített vizes nátriumklorid oldattal extraháljuk. A szerves réteget ezután vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk,, szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük; fényes sárga habot kapunk. A habot 100 ml etilacetáttal dörzsöljük el, majd szűrjük. Halványsárga-fehér szilárd anyagot kapunk (kitermelés 4,7 g), amely 177 'C-on olvad (bomlik). Ezt az anyagot 200 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük és á kapott szűrletet kb. 100 ml térfogatra tőményítjük be és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük. Bézs színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés 2,65 g), amely 180 *C-on olvad (bomlás közben). A további'tisztítási úgy hajtjuk végre, hogy a terméke, kb. 50 mtljeitóöIÖÖí átkristályosítjuk, majd szűrjük é.> szárftjuk.Vééül 1,45 g (15%) tiszta 2-metil-4-(4-mc rfolino- ntäl-ben-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
