200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 200178 2 zoiloxi)-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxa mid-l,l-dioxidot kapunk, op.: 178 *C (bomlik). A tiszta terméket az elemanalízisen kívül vékonyrétegkromatográfiával és az IV abszorpciós spektrummal jellemeztük. Elemzési eredmények: a C^H^I^OgS képletre számított: C: 60,66, H: 4,90, N: 10,48%, talált: C: 60,52, H:4,94,N: 10,54%. 4. példa 2,07 g (0,006 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2- piridil)-2H-1 ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxi dot 20 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2,00 g (0,0198 mól) (2,8 ml) trietilaminL A kapott oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük, miközben 15 perc alatt hozzáadunk egy szuszpenziót, amely 1,82 g (0,0066 mól) 4-morfolino-metil-benzoil-kloridhidrokloridot tartalmaz 30 ml metilénkloridban. A kapott reakcióelegyet ezután 23 órán át szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) kevertetjük. A kevertetett oldatot egymásután kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer 50 ml telített vizes nátriumkloriddal extraháljuk. A szerves réteget ezután vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A kapott szűrletet vákuumban sárga színű habbá töményítjük be, amelyet kb. 20 ml etilacetáttal dörzsölünk el és egy éjjelen át szuszpendálva tartunk. A szuszpenzió szűrésével 2,56 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amelyet 150 ml forró etilacetátból átkristályosítunk, szűrünk és szárítunk. Végül 1,20 g (37%) tiszta 2-metil-N-(6-metil-2-piridil)-N-(4-morfolino-metil-benzoiloxi)-2H-1,2-benz otiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk fehér kristályos anyag alakjában, amely 197 ‘C-on olvad (bomlás közben). A tiszta terméket az elemanalízisen kívül tömegspektroszkőpia, vékonyréteg-kromatográfía és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemeztük. Elemzési eredmények: a C28H28N406S képletre számított C: 61,30, H: 5,14,N: 10,21%, talált: C: 60,91, H: 5,10,N: 10,09%. 5. példa 13,3 g (0,040 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot 1000 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 18,4 g (0,183 mól, 25,5 ml) trietilaminL A kapott oldathoz hozzáadunk egy szuszpenziót, amely 17 g (0,0522 mól) 4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-klorid-dihidrokloridot (P. példa) tartalmaz 500 ml metilénkloridban; az adagolást szakaszosan végezzük. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. A kevertetett elegyet egymásután háromszor extraháljuk telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer — telített vizes nátriumklorid oldattal, majd a szerves réteget vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószer. szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így sárga hab alakú maradékot kapunk, amelye 2 liter forró etilacetátban felveszünk. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a kapott tiszta szűrletet kb. 100 ml térfogatra töményítjük be. A kapott sárga szilárd terméket szűrjük és szárítjuk. Végül 6,0 g (27%) tiszta 2-metíl-4-(4- metil-piperazino-metil-benzoiloxi)-N-(2-piridil)-2H -1 ,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxidot kapunk, amely molekulánként 1/4 molekula vizet tartalmaz; op.: 170-173 *C (bomlik). A tiszta terméket az elemanalízisen kívül NMR-adatok, vékonyréteg-kromatográfia és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemeztük. Elemzési eredmények: a C^gH^^C^S.0,251^0 képletre számított C: 60,91,H: 5,39,N: 12,69%, talált: C: 60,83, H: 5,38, N: 12,34%. 6. példa 2,65 g (0,0077 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metiI- 2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid- 1,1-di oxidot 150 ml metilénkloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2,48 g (3,44 ml, 0,0246 mól) trietilamint. A kapott oldathoz szakaszosan, részletekben hozzáadunk egy szuszpenziót, amely 3,0 g (0,0092 mól) 4-(4-metil-pipcrazino-metil)-benzoilklorid-dihidrokloridot tartalmaz 50 ml metilénkloridban oldva. A kapott reakcióelegyet kb. 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kevertetett elegyet egymásután kétszer extraháljuk telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer — telített vizes nátriumklorid oldattal, majd a szerves réteget vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert szűréssel távolítjuk el, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Maradékként sárga színű hab-szerű anyagot kapunk. Ezt a habot 500 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük és a kapott szűrletet kb. 50 ml térfogatra töményítjük be, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott fehérszínű szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. Végül 800 mg (19%) tiszta 2-metil4-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoiloxi]-N-(6-metil-2-piridil)-2H-l, 2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk, amely molekulánként 1/4 molekula vizet tartalmaz; op.: 176-177 *C. A tiszta terméket az elemanalizis mellett vékonyréteg-kromatográfia és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemezzük. Elemzési eredmények: a Cjç^jNjOjS.O^SHjO képletre számított: C: 61,52, H: 5,61, N: 12,47%, talált: C: 61.37.H: 5,63,N: 12,23%. 7. példa 1,32 g (0,004 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-pindil)- 2H-1 ,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxidot 25 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz keve I ítés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 133 g (0,0132 mól) (1,84 ml) trietilamint A kapott sárga oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük rtti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
