200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 200178 2 szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) 120 órán át keveitetjük, majd vákuumban betőményítjük. Sárga színű habot kapunk. Ezt a maradékot eldörzsöljük kb. 25 ml etilacetáttal és egy éjjelen át (kb. 16 óra) szuszpendálva tartjuk, majd szűrjük. Fehéres színű szilárd anyagot kapunk, kitermelés 5,2. A szilárd anyagot 300 ml etanolból átkristályosítjuk. A kapott fehéres színű kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk. 1,1 g szilárd anyagot kapunk, amely 128-135 *C-on olvad (bomlás közben). A szilárd anyagot 300 ml etilacetátban oldjuk, majd azoldatot szűrjük és a szűrletet kb. 150 ml térgogatra töményítjük be. A szerves, koncentrátumot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a kapott fehér kristályos anyagot szűrjük, majd szárítjuk. Végül 410 mg (14%) tiszta 4-[4-(N,N-dietil-amino-metil)-benzoiloxi]-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-hidrokloridot kapunk hemihidrát alakban, amely 181-183 *C-on olvad (bomlás közben). A tiszta terméket az elemanalízis mellett tömegspcktroszkópiával, vékonyréteg-kromatográfiával és az IV abszorpciós spektrummal jellemezzük. Elemzési eredmények: a C27H28N4O5.HC1.0,5H2O képletre számított: C: 57,29, H: 5,24, N: 9,90%. talált: C: 57,45, H: 5,25, N: 9,82%. 11. példa 3,0 g (0,009 mól) 4-hidroxi"2-mciil-N-(2-piridil)- 2H-1,2-bcnzot iazi n - 3 -karboxamid-1,1 -dioxidot 150 ml metiiénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2,83 g (0,026 mól, 3,65 ml) trietilamint. A kapott oldathoz hozzáadunk szakaszosan egy oldatot, amely 50 ml metiiénkloridban oldva 4,2 g (0,0131 mól) 4-[N-metil-N-(2-fenil-etil)-amino-metilj-benzoil-kl orid-hidrokloridot (U. példa) tartalmaz. A kapott reakcióelegyet egymás után extraháljuk kétszer telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer telített vizes nátriumkloriddal, majd a szerves réteget vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így’ maradékként sárga színű habot kapunk. Ezt a maradékot 100 ml forró izopropüalkoholban oldjuk. A forró izopropanolos oldatot dekantáljuk egy kismennyiségű olajról, majd jeges vízfürdőbe visszük át és erőteljesen kevertetjük, miközben szilárd csapadék válik ki. 5 perc elteltével a terméket szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. így végül 3,26 g (43%) tiszta 2-metil-4-[4-(N-metiI-N-(2- fenil-etiI)-amino-metil)-benzoiloxi]-N-(2-piridil)-2 H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxidot kapunk, op.: 117-120 'C. A tiszta terméket az elemanalízisen kívül vékony, étegkromatográfiával és az IV abszorpciós spektrummal jellemeztük. Elemzési eredmények: a C32H30N4O5S képletre számított: C: 65,96, H: 5,19, N: 9,62%, talált: C: 65,64, H: 5,23, N: 9,34%. 12. példa 2,2 g (0,0067 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot 150 ml metiiénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,59 g (0,0157 mól, 22 ml) trietilamint A kapott oldatot ezután egy csepegtetve adagolt oldattal kezeljük, amely 2,4 g (0,008 mól) 4-(N-metil-N-ciklohexil-amino-metil)-benzoü-klorid-hidrokloridot (V. példa) tartalmaz 50 ml metiiénkloridban oldva. A kapott reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten (kb. 20 'Q kevertetjük. A kevertetett reakcióelegyet egymás után extraháljuk kétszer telített vizes nátriumhidogénkarbonát oldattal és egyszer telített vizes nátriumklorid oldattal, majd a szerves réteget vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így egy fehér kristályos anyagot szűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így végül 2,10 g (56%) tiszta 4-[4-(N-metil-N-ciklohexil-amino-metil)-benzoiloxi]-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotía zin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk, op. 164-168 *C. A tiszta terméket az elem-analízisen kívül vékonyrétegkromatográfia és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemezzük. Elemzési eredmények: a C30H32N4O5S képletre számított: C: 64 26,5,75, N: 10,00%, talált: C: 63,89, H: 5,80, N: 9,81%. 13. példa 790 mg (0,0024 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-bcnzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot 100 ml metiiénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 575 mg (0,0057 mól, 0,80 ml) trietilamint. A kapott oldatot ezután 950 mg (0,00287 mól) 4-[N-metil-N-(p-klór-fenü)-amino-metilJ-benzoil-klorid-hid rokioriddal (W. példa) kezeljük, amelyet szakaszosan adagolunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) 18 órán át kevertetjük. A kevertetett reakcióelegyet egymásután extraháljuk kétszer telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer telített vizes nátriumklorid oldattal, majd a szerves réteget vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így maradékként sárga habot, kapunk. A maradékot etila etátból kristályosítjuk, szűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. Végül 850 mg (50%) tiszta 2-metil-4-[4-(N metil- N-(p-klór-metil)-amino-metil]-benzoüoxi-N-(2-pjxi dil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxainid-1,1 -dioxidot kapunk, amely molekulánként 1/4 molekula ,cristályvizet tartalmaz; op.: 189-191 'C. A tiszta terméket az elemanalízisen kívül vékonyréteg-kromatogrifia, gázkromatográfia és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemeztük. Elemzési eredmények: a C^H^N^jOjCl.O^R-O képletre számított: C: 60,70, H: 4,33, N: 9,44%, talált: C: 60,48, H: 4,34, N: 9,48%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
