200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 200178 2 14. példa 1.49 g (0,0045 mól) 4-tódroxi-2-metü-N-(2-piridil)-2H-1 ,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxidot 30 ml metüénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,67 g (0,0165 mól, 2,3 ml) trietilamint. A kapott sárga oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük, miközben csepegtetve, 5 perc alatt hozzáadjuk 1,53 g (0,005 mól) 4-[4-(N-metil-N-(N\N’-dimetil-karbamoil-medl)-aminometil]-benzoil-klorid-hidroklorid (X. példa) 10 ml metilénkloriddal elkészített oldatát. A kapott reakciőelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) kevertetjük. A kevertetett oldatot egymás után kétszer extraháljuk 50 ml telített vizes nátríumklórid oldattal. A szerves réteget ezután vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szüljük és a kapott szűrletet vákuumban betőményítjük; cserszínű habot kapunk, maradékként. A maradékot eldörzsöljük kb. 75 ml dietiléterrel, 3 órán át, majd szűrjük. Bézs színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés 2,0 g). A szilárd anyagot 75 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot szűrjük. így kismennyiségű amorf anyagot távolítunk el, majd a szfirletet kb. 35 ml térfogatra tőményítjük be. A betöményített szűrletet jeges vízfürdőben hagyjuk kihűlni. így bézs színű szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel összegyűjtünk és szárítunk. így végül 900 mg (35%) tiszta 2-metil-4-[k4-(N-metil-N(N\N’-dimetil-karbamoil-metil)-amino-metil)-benz oiloxi]-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxa mid-l.l-dioxidot kapunk, pp. 163 *C (bomlik). A tiszta terméket az elemanalízisen kívül tömegspektroszkópia, vékonyréteg-kromatográfía és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemezzük. Elemzési eredmények: a képletre számított C: 59,57, H: 5,19,N: 12,42%, talált C: 59,75, H: 5,34, N: 12,15%. 15. példa 1,66 g (0,005 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)- 2H- î ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot 45 ml metüénkloridban oldunk és az oldathozkevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 556 mg (0,0055 mól, 0,77 ml) trietilamint. A kapott sárga oldatot jeges vízfíirdőben lehűtjük, miközben részletekben, 10 perc alatt hozzáadunk 1,47 g (0,0055 mól) l-(4-kdór-karbonil-benzil)-piridiniumkloridot (Y. példa). A kapott reakciőelegyet 30 percen át hidegen kevertetjük, majd 21,5 órán át szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) folytatjuk a kevertetést A keletkezett sűrű szuszpenziót szilijük és a szűrt terméket kevés metilénkloriddal mossuk. 2,3 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely 158-178 *C között olvad (bomlik). A szilárd anyagot 150 ml izopropanolból átkristályosítjuk és az elegyet szűrjük a kismennyiségű fehér színű szüárd anyag eltávolítására, amely oldhataüan. A kapót szűrletet kb. 125 ml térfogaira töméynítjük be. A kapott fehér kristályos anyagöt szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így végül 620 mg (22%) tiszta 2-metil-4-(4-piridinium-metü-benzoiloxi)-N(2-piridil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid-kloridot kapunk, op.: 190 *C (bomlik). A tiszt terméket az elemanalízisen kívül NMR-adatok és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemeztük. Elemzési eredmények: a C^H^GN^S képletre számított: C:59,73,H:4,12,N:9,95%, talált C: 59,70, H: 4,22, N: 9,91%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (IA) és (IB) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására—e képletekben R 2-piridil- vagy 6-meril-2-piridiI-csoport, Y N,N*diaIkil-amino-, N^í-fenil-aüdl-amino-, N- aJkil-N-cikloalkü-amino-, NJí-p-klór-fenU-amino-, N-metü-N-p'T.N’-dialkil-karbamoil-rnetilj-arnino-, pirrolidino-, piperidino-, 2-metil-piperidino-, 2-etilpiperidino-, 1-azaciklooktil-, N-metil-piperazinovagymorfolinocsoport, . ■ Zpiridiniumcsoportés A egy gyógyászati szempontból elfogadható anion —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű oxikám vegyületet—e képletben R jelentése az előbbiekben megadott—egy (III) vgy egy (IV) általános képletű savhalogenid vegyülettel vagy hidrokloridjával mint savaddíciós sóval rcagáltatunk, amely utóbbi képletekben Y, Z és A jelentése az előbbiekben megadott és X jelentése klór- vagy brómatom. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savhalogenid reagenst legalább egy egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk a kiindulási oxikám vegyidet 1 móljára számítva. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakcióra nézve közömbös szerves oldószerben végezzük, vízmentes körülmények között, legalább 1 egyenértéknyi bázis jelenlétében a kiindulási oxikám vegyület 1 móljára számítva. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 ’C—50 ‘C hőmérsékleten végezzük, 0,5-125 órán át. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy halogénezett rövidszénláncú szénhidrogént és bázisként egy tercier amint alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-metil-4-(4-morfolinometil-benzoiloxi)-N-(2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin-3-karbóxamid-l,l-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 7. Az 1 .igénypont szerinti eljárás 2-metil-4-(4-piperidino-metil-benzoüoxi)-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzot iazin-3-karboxamid-l,l-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-metil*N-(6-metil-2-piridil)-4-(4-piperidino-metil-benzoiloxi)-2H-l ,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxid előállítására, azzal j el lemezve, hogy a megfelelően helyettesített í:indulási anyagokat alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
