200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 Hü 200178 2 közben csepegtetve, 10 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amly 10 ml metilénkloridban oldva 1,45 g (0,0048 mól) 4-(2-etil-piperidinometil)-benzoilklorid-hidrokloridot (Q. példa) tartalmaz. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten (kb. 20 *Q 18 órán át kevertetjűk, majd 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és egymás után kétszer extraháljuk 40 ml vízzel, kétszer — 40 ml telített vizes nátriumhidrogénkaibonát oldattal és egyszer — 40 ml telített vizes náöiumklo riddal. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a kapott szűrletet vákuumban betöményítjük. Sárga színű habot kapunk, amelyet kb. 50 ml dieúléterrel dörzsölünk el A kapott keveréket egy éjjelen át szuszpeinzióban tartjuk, majd szüljük. Halványsárga színű szilárd anyagot kapunk, kitermelés 1,7 g. Ezt az anyagot 30 ml etilacetátból átkristályosítjuk és a kapott terméket szűréssel összegyűjtjük. Sárga színű szilárd anyagot kapunk, kitermelés 460 mg. Ez az anyag a kívánt terméknek bizonyul, amely a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (TLC) eredményei szerint nyomokban szennyezéseket tartalmaz. További tisztítást végeztünk oly módon, hogy az anyagot etilacetátból átkristályosítjuk (b. 10 ml-t használunk fel). A kapott sárga kristályos anyagot szüljük és szárítjuk. Végül 100 mg (4,5%) tiszta 4-[4-(2-etíl-piperidino-metíl)-benzoiloxi]-N(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-d ioxidot kapunk, hemihidrát alakban; op.: 156 *C (bomlik). A tiszta terméket az elemanalízisen kívül tőmegspektroszkópia, vékonyréteg-kromatográfia és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemeztük. Elemzési eredmények: a C30H32N4O5S.0,5H2O képletre számított: C:63,25,H:5,84,N:9,83%. talált: C:62,91,H:5,73,N:9,70%. 8. példa 1,82 g (0,0055 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot 35 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,82 g (0,018 mól, 2,5 ml) trietilamint. A kapott sárga oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük és közben csepegtetve, 15 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 2,02 g (0,0066 mól) 4-(l-azaciklookúl-metil)-benzoilklorid-hidrokloridot (R. példa) tartalmaz 15 ml metilénkloridban oldva. A kapott reakciőelegyet szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) 40 órán át kevertetjűk. A keveitetett elegyet egymás után kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer 50 ml telíltett vizes nátriumklorid oldattal extraháljuk. A szerves réteget ezután vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a kapott szűrletet vákuumban sárga színű habbá töményítjük be, amelyet kb. 75 ml dietiléterrel dörzsölünk el. A kapott keveréket egy éjjelen át szuszpenzióban tartjuk, majd szűrjük, így egy sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés 2,25 g). Ezt az anyagot 150 ml ciklohexánban oldjuk és az oldatot az oldhatatlan anyag eltávolítására szűrjük, majd a kapott szűrletet kb. 75 ml térfogatra töményítjük be. A betöményített szűrletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk; ekkor halványsárga szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk és szárítunk. Végül 480 mg (16%) tiszta 4-[4-(l-azaciklooktil-metil)-benzoiloxi]-2-metil-N-(2-piridil)- 2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk monohidrát alakjában, amely 163 *C-on olvad (bomlik). A tiszta terméket az elemanalízisen kívül tömegspektroszkópia, és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemezzük. Elemzési eredmények: a C30H32N4O5S.H2O képletre számított: C: 62,27, H: 5,92, N: 9,68%; talált: C: 61,82, H: 5,77,N: 9,35%. 9. példa 2,65 g (0,008 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)- 2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxidot 3 5 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2,67 g (0,0264 mól, 3,7 ml) trietilamint. A kapott tiszta sárga oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük, és 10 perc alatt hozzáadjuk 2,15 g (0,0092 mól) 4-(N,N- dimetil-amino-metil)-benzoil-klorid-hidroklorid (S. példa) 40 ml metilénkloriddal elkészített szuszpenzióját. A kapott reakciőelegyet szobahőmérsékleten (kb. 20 ‘C) 41 órán át kevertetjűk. A kevertetett reakcióelegyet egymásután extraháljuk egyszer 60 ml vízzel, kétszer 60 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer 60 ml telített vizes nátriumkloriddal. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a kapott szűrletet vákuumban betöményítjük, sárga hab keletkezése közben. Ezt a maradékot eldöizsöljük 30 ml etilacetáttal és 3 órán át szuszpendálva tartjuk, majd szűrjük. Halványsárga szilárd anyagot kapunk; kitermelés 1,6 g. A szilárd anyagot 75 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott fehéres színű kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így végül 600 mg (15%) tiszta 4-[4- (NJN-dimetil-amino-metil)-benzoiloxi]-2-metil-N-( 2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-kafboxamid-l,l-di oxidot kapunk, op.: 173 *C (bomlik). A tiszta terméket az elemanalízisen kívül tömegspektroszkópiával és az IV abszorpciós spektrummal jellemezzük. Elemzési eredmények: a képletre számított: C: 60,96, H: 4,91, N: 11,37%, talált: ’ C:60,40,H:4,91,N: 11,28%. 10. példa 1,7 g (0,005 mól) 4-hi;röxi-2-metil-N-(2-piridil)- 2H-1 ^-benzotiazin-3-karb: xamid-1,1 -dioxidot 20 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, száraz nitrogé- atmoszférában hozzáadunk 556 mg (0,0055 mól, 0,40 ml) trietilamint. A kapott sárga oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük, miközben csepegtetve, 20 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 1,44 g (0,0055 mik) 4-(N,N- vetil-aminometil)-benzoil-klorid-hidrokloridot (T. példa) tartalmaz 20 ml metilénkloridban. A kapott reakcióslegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
