200177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-karbonsavak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200177 B 3 4 Ahhoz, hogy az inaktív és a kis aktivitású forrná' kát az aktivitások ismeretében eleve kiszűrjük, arra a következtetésre jutottunk, hogy ha kiindulási anyagként csak az egyik optikai izomert alkalmazzuk, akkor a célmolekulában az egyik aszimmetriacentrumot fixálni tudjuk, ezáltal a lehetséges izomerek számát a felére csökkentjük. Ennek megfelelően kísérleteinkben az új és farmakológiailag hatásos molekulák előállítása mellett a kondenzációval keletkező tiazolidin-4-karbon$av molekulák térszerkezetének alakulását különös figyelemmel kísérjük. Kísérleteinkben kiindulási anyagként éppen ezért az eddigiektől eltérően D-penicillamint használunk. Ezáltal a keletkező lehetséges izomerek számát felére csökkentjük, így csak a cisz (2/S/, 4/S/) és transz (2/R/, 4/Rf) diasztereomere fellépésével kell számolnunk. Az általunk előállított új molekulák a kiralitáscentrumában D-konfigurációjú (X) általános képletű vegyületek és az RtCHO általános képletű aldehidek kondenzációs termékei, továbbá ezek 3-acil és 4-észter származékai. Általános előállítási mód szerint (X) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, reagáltatunk egy RtCHO általános képletű aldehiddel, majd a keletkezett (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből izoláljuk, majd adott esetben allrilezőszerrel, előnyösen diazoalkánnal reagáltatjuk. Az eljárást részleteiben példákon keresztül világítjuk meg. Az 1-22. példák (X) általános képletű vegyület RtCHO általános képletű aldehidekkel történő reakcióját mutatják meg részleteiben. A reakció eredményeként 53-dimetil-2-(szubsztituált)-tiazolidin- 4(S)-karbonsav vagy 3-acil-5,5-dimetil-2-(szubsztituált)-tiazolidin-4(S)-karbonsav keletkezik. A reakciókörülményeket úgy alakítjuk ki, hogy a (X) általános képletű vegyületet vízben és/vagy vízzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk, majd kevertetés közben hozzáadagoljuk az aldehidet Akevertetést 0-45 *C közötti hőmérsékleten folytatjuk 0,1-24 órán át ezidő alatt a céltermék kristályosán kiválik. Az elegyből a célterméket szűréssel, bepárlással izoláljuk. Abban az esetben, ha a (X) általános képletű vegyületben R jelentése acilcsoport, akkor a (X) általános képletű vegyületet apoláros oldószerben oldjuk, amely savkatalizátort tartalmaz, majd kevertetés közben hozzáadagoljuk az aldehidet À kevertetést szobahőmérsékleten végezzük 1-180 percen át ezidő alatt a céltermék kristályosán kiválik Az elegyből a célterméket szűréssel izoláljuk. A 23-31. példák szerinti eljárásban 5,5-dimetiI-2- (szubsztituált)-tiazolidin-4(S)-karbonsavat reagáltatunk savanhidriddel vagy savhaloiddal. A reakció eredményeként 3-acil-5^5-dimetil-2(S)-(szubsztituált)-tiazolidin4(S)-karbonsav keletkezik. A reakciókörülményeket úgy alakítjuk ki, hogy az (I) általános képletű vegyületet ahol R3 jelentése hidrogénatom vízben vagy szerves oldószerben oldjuk, majd savanhidridet vagy savhaloidot adagolunk hoz: zá, miközben állandóan kevertetjük az elegyet Amennyiben oldószerként vizet alkalmazunk, akkor 5 10 15 20 . 25 30 35 40 45 50 55 60 65 a reakciót 30-101 *C közötti hőmérsékleten futtatjuk és a céltermék az elegy lehűtése közben kristályosán kiválik. Ha oldószerként szerves oldószert előnyösen piridint alkalmazunk, akkor a reakciót szobahőmérsékleten vagy az alatti hőmérsékleten futtatjuk, majd a célterméket bepárlással nyerjük. A 32. példa szerinti eljárásban 5^-dimetil-2(S>(szubsztituált)-tiazolidin-4(S)-karbonsav-alkil-észter t állítunk elő a megfelelő karbonsav-származék diazoalkánnal való reakciója révén. A reakciókörülményeket úgy alakítjuk ki, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, oldunk poláros oldószerben, előnyösen alkoholban, majd hűtés közben alkilezőszert adunk hozzá. A célterméket bepárlással nyerjük. A reakciók során fellépő izomerek vékony.étegkromatográfiával nem különböztethetők meg (általában). Az izomerkeverékek kis mennyiségű szerves savat tartalmazó elegyben futtatva Kieselgel 60 F254 lemezen általában egyetlen kompakt foltot adnak. Példák: 1. példa Eljárás 5,5-dimetil-2-(5-nitro-2-furil)-tiazolidin-4(S)-karbonsav előállítására (1600 Gy) 15 g (0,1 mól) D-penicillamint oldunk a kevertetés közben 190 ml ionmentesített vízben és a kevertetést folytatva 12,5 g (0,1 mól) 5-nitro-fuifurol60ml metanolban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként 10-12 perc alatt A kevertetést kb. 1 órán át folytat-. juk, miközben a drapp színű törnék kiválása megindul. Az 5^-dimetil-2(5-nitro-2-furil)-tiazolidin-4(S)karbonsav kristályokat kiszűrjük, 20 ml ionmentes vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kihozatal 23,9 g (87,7%) nyers termék. A nyersterméket 26 ml metanolban forrón föloldjuk, szűrjük és a kezdődő kristálykiválásig 8-10 ml ionmentesített vizet csepegtetünk hozzá. A kiválás teljessé tételéhez az edényt hűtőszekrénybe állítjuk. A kivált terméket szűrjük, majd 15 ml 50%-os metanollal mossuk és max. 55 *C-on szárítjuk. Akihozatal: 19,7 g (72,3%). A keletkezett 5,5-dimetil-2(5-niiro-2-furil)-tiazolidin-4(S)-karbonsav jellemzői: [0]%= -159* (c= 0,829; DMSO). Op.: 147-8 *C. M.L: 2723- Elemanalízis számított N: 10,29, S: 11,78, talált N: 10,14, S: 11,78. IR: 3304 cm'1 (NH), 1725 cm'1 (CO) Az ikerionos szerkezetre utal: 2480 cm'1 ^-NMR: 134 és 1,65 ppm (C-metil cisz), 1,40 és 1,69 ppm (C-metil transz), 5,77 ppm (H-2) 3,64 ppm (H-4) cisz izomer, 5,71 ppm (H-2), 3,70 ppm (H-4) transz izomer. 2. példa Eljárás 5,5-dimetil-2-(2-furil)-tiazolidin4(S)-karbonsav előállítására (HG 8027) 90 ml 30%-os metanolban 2,48 ml furfurolt és 4,27 g D-penicillamint 8 órán átkevertetiink. A kevertetés befejeztével az oldatot szárazra pároljuk, a félig kristályos 53-dimetiI-2-(2-furil)-tiazoIidin-4(S)-karbonsavat éterrel eldörzsöljük. [a]20D= +103* (c= 0,602; DMSO). 3
