200174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xanton-származékok előállítására
1 HÍ J 200174 B A találmány tárgya eljárás xanton-származékok előállítására. A találmány szerint (I) általános képletű xanton-s/árinazckokat állítunk elő — ahol a képletben W jelentése hidrogén vagy halogénatom, X, Y és Z közül az egyik jelentése mindig hidrogénatom, a másik kettő jelentése azonos vagy különböző hidrogénatom, halogénatom vagy i—4 szénatomos alkil- csoport, A jelentése hidrogénatom, B jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonücsoport vagy karboxil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy W jelentése halogénatom ha X, Y és Z jelentése hidrogénatom. Előállíthatjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus sóit is, ha B jelentése karboxil-csoport. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek hasznos diuretikumok és ezért használhatók ödéma vagy magas vérnyomás kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületekhez hasonló diuretikumokat, azaz fenoxiecetsavakat írtak le a 3.758.506. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyekre a tienüsav jellemző. A hagyományos diuretikus hatású vérnyomáscsökkentő szereket használják elsődlegesen a magas vérnyomás kezelésére. Ezeknek azonban mint mellékhatás fokozott urátürítő hatásuk van a vizeletben. Továbbá, a magas vérnyomás gyakran együtt jár hiperurikémiával, azaz fokozott urátürítéssel a vizeletben és a hiperurikémia sok esetben a húgysav kiválasztásának rendellenességét feltételezik okként. Ilyen körülmények között igen erősen szükség van emelkedett húgysavtartalmat előidéző diuretikumok kifejlesztésére. Mint már említettük, a tienilsav ismert potenciális diuretikum, amely a vizeletben emelkedett húgysavtartalmat idéz elő, azonban ez a készítmény még nincs a kereskedelemben forgalomban, mivel igen nagy a valószínűsége, hogy mellékhatásként májrendellenességeket idéz elő. Tanulmányokat végeztünk a fenti hátrányok legyőzése céljából és azt találtuk, hogy az (I) általános képletű xanton-származékok egyaránt mutatnak diuretikus hatást és fokozzák a húgysavtartalmat a vizeletben, ugyanakkor a májra minimális mellékhatást gyakorolnak. A jelen találmány tehát ezen a felismerésen alapszik. Az (I) általános képletű vegyületekben a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és az 1—4 szénatomos alldl-csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Ha B jelentése karboxil-csoport, a származékok bázisokkal sókat képezhetnek. Dyen sók lehetnek az alkáli fémsók, az alkáli földfémsók és • szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminsók. Példaképpen a sókra megemlíthetjük a nátrium-, kálcium-, magnézium-, ammónium-, rövidszénláncú alkil-amin és etanol-amin sókat. A sókat szokott módszerekkel állíthatjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületek újak. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol W, X, Y és Z jelentése a fenti L-CH2-B általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol B jelentése a fenti, L jelentése halogénatom, hidroxil-csoport vagy aciloxi-kilépő-csoport. A reakciót előnyösen bázis és inert oldószer jelenlétében végezzük. Inert oldószerre példaképpen megemlíthetjük az étereket, alkoholokat, szénhidrogéneket, aromás szénhidrogéneket, vizet és aprotikus poláros oldószereket, például N,N-dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot. A bázisokra megemlíthetjük az alkálifémek hidridjeit, alkoxidjait, hidroxidjait és karbonátjait, valamint a szerves bázisokat. Még közelebbi példaképpen idetartozik a náttriumhidrid, nátriummetoxid, nátriumetoxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, káliumkarbonát és a trietilamin. A reakció hőmérséklete 0 és 150 'C között változhat. A B helyén karboxücsoportot tartalmazó (I) általános képletű xanton-származékokat előállíthatjuk ismert módon a B helyén rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületekből, például alkáli-hidroxidokkal végzett hidrolízissel. A vegyületek farmakológiái hatása A vegyületek diuretikus és emelkedett húgysavtartalmat előidéző hatását a következő kísérlettel igazoltuk. Módszer: 7 hetes Wistar-Imamichi patkányokat 24 óra hosszat éheztettünk, majd 4 vagy 5 patkányból álló csoportokba osztottuk az állatokat úgy, hogy minden állatcsoport kb. azonos mennyiségű vizeletet válasszon ki. Kényszerített vizelés után a patkányoknak orálisan adagoltuk a tesztvegyületeket, amelyeket 3%os gumiarábikumot tartalmazó fiziológiai konyhasóoldatban szuszpendáltunk és az adag 25 ml/testtömegkg volt. A szuszpenziókat 100mg/kgos mennyiségekben adagoltuk. A kontroll patkányoknak csak a 3% gumiarábikumot tartalmazó fiziológiai konyhasóoldatot adagoltuk. Az állatokat külön-külön metabolikus ketrecekben tartottuk és az egyes állatok által kiválasztott vizeletet a tesztvegyületek vagy afiziológiai konyhasóoldat teljes éheztetés után történő adagolása után 6 órával gyűjtöttük össze. A vizelet térfogatát mérőhengerben olvastuk le a vizelés után és kiszámítottuk a testtömeg kg-ra eső vizelet mennyiségét. A vizeletben kiválasztott húgysav mennyiségét urikáz-kataláz-módszerrel határoztuk meg. Eredmények: A következő táblázatból nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított vegyületek jelentős diuretikus és húgysavnövelő hatást mutattak és ez a hatás hosszantartó és dózisfüggő volt. A táblázatban a vegyületek számát a példákhoz kapcsoltuk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
