200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200172 B

3

4

A (VI) általános képlett! alkil-észterek, pl. metil-, etil- vagy tercier butil-észterek lehetnek. A (VI) általános képletéi észt» elszappanosítását alkoholos alkálifém- vagy alkáUföldfémhidroxid-oldattal (pl. metánok» kálium-hidroxid-oldattal) történd melegítéssel végezhetjük el. Areakcióelegy forráspontjáig terjedd hőmérsékleten dolgozhatunk.

A (VQ) általános képletű sav és (VHI) általános képletű aldehid kondenzációját oldószeres közegben (pl. tetrahidrofuránban), diizopropil-amin és butil-lítium jelenlétében, hűtés közben (pl. -50 *C-on) hajthatjuk végre.

Az (5R>- vagy (SS)-alakban levd (V) általános képletű savakat az alábbi módon (2S,3S,5R)-, illetve (2R,3R,5S)-sztereoizomerekké alakíthatunk.

Az (V) általános képletű (5R)- vagy (5S)-savat pl. etanolban toluol-4-szulfonsav-monohidráttal 50-60 *C-ra történd melegítéssel a megfeleld (V-A) általános képletű (6R)-, illetve (6S)-piranolonnái alakítjuk (a képletben L’ jelentése hidrogénatom és R1 és Kijelentése a fent megadott).

A kapott (6R)- vagy (6S)-piranolont pl. acetonban Jones-reagenssel 25 'C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a megfelelő pirán-2,4-dionná oxidáljuk majd a kapott diont pl etil-acetátban platina-oxid jelenlétében sztereospecifikusan U helyén hidrogénatomot tartalmazó (V-A) általános képletű (3S.4S.6R)-, illetve (3R,4R,6S)-piranolonná hidrogénezzük. A kapott piranolont U helyén éter-védőcsoportot (pl. tercier butil-dimetil-szilil-csoportot) tartalmazó (V-A) általános képletű vegyületlé alakítjuk, pl. dimetil-formamidban tercier butil-dimetil-klór-szilánnal történd kezeléssel

Akapott gyűrűs (3S.4S.6R)- vagy 3R,4R,6S)-étert ezután pl dioxánban vizes kálium-hidroxid-oldattal felhasítjuk és a kapott vegyületet in situ (V-B) általános képletű (2S3S.5RK illetve (2R, 3R, 5S)-éterré alajkítjuk (ahol L” jelentése hidrogénatom, V jelentése az (V-A) általános képletű éterben levővel azonos éter-véddbsoport, R10 jelentése benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport és R1 és R2 jelentése a fent megadott).

A kapott (V-B) általános képletű étert ezután L” helyén éter-védőcsoportot (pl. tetrahidro-2H-pirán-2- il-csoportot) tartalmazó diéterré alakítjuk. Ezután előbb az U éter-védőcsoportot (pl. tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal tetrahidrofuránban), majd az R ° csoportot (pl tetrahidrofuránban, szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel) lehasítva kívánt (V) általános képletű (2S3S JSR)-, illetve (2R3R3S)-sztereoizomerhez jutunk.

A (VI) általános képletű észtereket oly módon állíthatjuk éld, hogy

A) a megfeleld (IX) általános képletű észtert alkilezzük, vagy

B) valamely (X) általános képletű B-fceto-észtert redukálunk (a fenti képletekben R1, R , R és L jelentése a fent megadott).

Az A) eljárás szerint a (IX) általános képletű észtat oldószeres közegben (pl. trahidrofuránban) kb. - 50 "C-os hőmérsékleten diizopropil-amin jelenlétében reagáltatjuk n-butil-lítium oldószeres (pl. n-hexános) oldatával, majd a reakcióelegyet a megfeleld alkil-halogenid (R-Hal; pl. a megfeleld bromid) hexa-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

metil-foszforsav-triamiddal képezett oldatával, kb. 0- 10 *C-os hőmérsékleten hozzuk reakcióba.

A B) eljárás során a (X) általános képletű ß-ketoésztert inert gáz-atmoszférában (pl. argon alatt) oldószeres közegben (pl. tetrahidrofuránban) komplex fém-hidriddel (pl nátrium-bór-hidriddel, NaBHt) redukáljuk, 0 'C-nál alacsonyabb hőmérsádeten.

A (IX) általános képletű észtart oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletű szulfoxidból (a képletben T jelentése p-tolil-csoport és L, R és R2 jelentése a fent megadott) a szulfoxid-csoportot eltávolítjuk. A reakciót pl. oldószeres közegben (pl. tetrahidrofuránban), alumíhium-amalgámmal végezhetjük el.

A (X) általános képletű (J-keto-észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely Rz-CHO általános képletű aldehidet valamely (XII) általános képletű ßketo-észterrel reagál tatunk, majd a kapott (XDI) általános keletű alkoholt éterezzük (a fenti képletekben R1, R és R2 jelentése a fent megadott).

A (Xm) általános képletű alkohol előállítását és éterezését pl. a H) illetve j/e) példában leírt módon végezhetjük el

A (XX), (IIIHVI), (V-B), (X) és (3011) általános keletű közbenső termékekben R1 és R2 helyén levő

pL a W vagy R csoport hidrogenolitikus úton történd lehasításánál ismertetett körülmények között.

A (30) általános képletű szulfoxidokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű aldehidet valamely (XIV) általános képletű észterrel (mely képletben T és R jelentése a fent megadott) reagál tatunk. A reakciót pl a G) példában megadottak szerint hajthatjuk végre.

A (VEI) általános képletű aldehideket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) általános képletű észtert (mely képletben R , R és L jelentése a fent megadott) pl valamely di-(Ci-4 alkil)-alumihiumhidriddel (pl diizobutil-alurm'nium-hidriddel), oldószeres közegből (pl. toluolban), kb. -60 'C és kb. - 80 *C közötti hőmérsékleten redukálunk.

A (XV) általános képletű észtereket az R2-CHO általános képletű aldehidekből kiindulva, a (XVI) általános képletű szulfoxidokon és. (XVII) általános képletű észtereken (a képletben R2, R és T jelentése a főit megadott) keresztül állíthatjuk elő. A reakciót az alábbi F/a), d) és f); G/b), d) és f); és J/b), d) és f)

bekezdésekben megadott módon végezhetjük eL

Az R2 helyén 3-alkenil-csoportot tartalmazó (XV) általános képletű észtereket továbbá a (XVIII) általános képletű észterek (mely képletben L és R jelentése a fent megadott) ozonolízisével és a kapott (XIX) általános képletű aldehid (mely képletben L és R jelentése a fent megadott) Wittig-reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót a K) és L) példában leírtak szerint hajthatjuk végre.

A (VEI), illetve Rz-CHO általános képletű aldehidnek a megfeleld (K), illetve (3CVII) általános képletű észterré történő átalakításánál a (XIV) általános

képletű szulfinil-észter helyett (R)-a-(hidroxi-difenil-metil)-benzil-acetátot is alkalmazhatunk. Ez esetből A (3G), illővé (XVI) általános képloű szulfoxid közbenső termék helyett a (TV) illővé (XVTT) általános képletű alkil-észtereknek megfeleld (R)-2-hidroxi-1,2,2-trifenil-etil-észterek keletkeznek.

3