200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200172 B

A (XX) általános képletű oxetanon-származékokataz(I) általános képletű oxetanon-származékok előállításával analóg módon (pl. a 2.15 példa szerint) állíthatjuk elő olyan (II) általános képletű sav észterezésével, amelyben V/’ jelentés*; valame’y Wammovédőcsoport. Az észterezést egy (I-B) általános képletű alkohollal végezzük el. Az észierezéshez a fenti sav helyett az N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid-hidrokloriddal vagy előnyösen diciklohexil-karbodiimiddel képezett savanhidridet is felhasználhatjuk, a 10. B.l) példában leírt módon.

A (IVHXIX) általános képletű közbenső termékek előállítását az alábbi A)-M) bekezdésekben részletesen ismertetjük.

A nv> általános képletű éterek előállítása

A/a) 0,57 g diasztereoizomer-elegyet — amely többek között (2S3S,5R,13Z,16Z)-2-hexil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-13,16-dokozadi énsavból áll —10 ml piridinben oldunk és az oldatot 0 *C-ra hűtjük. Ezután 0,28 ml benzol-szulfokloridot csepegtetünk hozzá és hosszabb időn át 0 *C-on keverjük. Areakcióelegyet 120 ml 10%-os vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és háromszor 30 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után színtelen olaj alakjában 3-hexü-4-[(10Z,13ZÖ-2-[(tetrahidro-2H-pirán-2-ü)-oxi]-10,13-nonadekadienil]-2-oxetanon diasztereomerelegyet kapunk.

IR: 1815 cm'1.

A fenti eljárással analóg módon

A/b) (13Z,16Z)-2-etil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro- 2H-pirán-2-il)-oxi]-13,16-dokozadiénsavból 3-etil- 4-[(10Z,13Z)-2-[(tetrahidro-2H-pirán-2-iI)-ow]-10,l

3-nonadekadienil]-2-oxetanont, IR: 1820 cm',

A/c) (2SA,3S,5R^-2-etil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-13-dokozénsavból (3S,4S)-3- etil-4-[(R,Z)-2-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi)-10-no nadecenil-2-oxetanont;

A/d) (13Z,16Z)-2-benzil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-l3,16-dokozadiénsavból (3- benzil-4-[(10Z,13Z)-2-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)oxil-10,13-nonadekadienil]-2-oxetanont, IR: 1918 cm'1;

A/e) (2S,3S,5S)-2-etil-3-hidroxi-5-(p-fenoxi-fenil)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-valeriánsavból

(35.45) -3-etil-4-[(S)-p-fenoxi-ß-i(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-fenetil]-2-oxetanont;

A/f) (2S,3S,5S)-2-hexil-3-hidroxi-5-(p-fenoxi-fenil)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-valeriánsavból

(35.45) -2-hexil-4-[(S)-p-fenoxi-ß-[(tetrahidro-2H-pi rán-2-il)-oxi]-fenetil-2-oxetanont, IR: 1815 cm'1;

A/g) 2-hexil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2- il)-oxi]-hexadekánsavból 3-hexil-4-[2-I(tetrahidro- 2H-pirán-2-il)-oxi]-tridecil]-2-oxetanont;

A/h) 2-hexil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekánsavból 3-hexil-4-[(R)-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-tirdecil]-2-oxetanont •

A/i) 2-etil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2- il)-oxi]-hexadekánsavból 3-etil-4-[2-[(tetrahidix>- 2H-pirán-2-il)-oxi]-tridecil]-2-oxetanont;

A/j) 2-metil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekánsavból 3-metil-4-[(R)-[(tet-5

rahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-tridecil]-2-oxetanont;

A/k) 2-allil-3-hidróxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2- il)-oxi]-hexadekánsavból 3-alliI-4-[2[(tetrahidro- 2H-pirán-2-il)-oxi]-tridecil]-2-oxetanont;

A/l) ?-he.ril 2-h*drcxi-(R)-5 [(tetrahidio-2H-pirán-2-iI)-oxi]-hexánsavból 3-hexil-4-[(R)-2-[(tetrahidro-2H-pnán-2-il)-oxi]-propil]-2-oxetanont;

A/m) 2-hexadecil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro- 2H-pirán-2-ií)-óxi]-hexánsavból 3-hexadecil-4-[2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-propil]-2-oxetanont;

A/h) 2-hexil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2- il)-oxi]-nonénsavból 3-hexil-4-[2-[(tetrahidro-2H- pirán-2-il)-oxi]-5-hexenil]-2-oxetanont;

A/o) 2-decil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-Ú)-oxi]-nonénsavból 3-decil-4-[(R)-2-[(tetrahidro-2H-piián-2-il)-oxi]-5-hexenil]-2-oxetanont;

A/p) 2-hexil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxl]-hexadecénsavból 3-hexil-4-[(R)-2- [(tetrahidro-2h-pirán-2-il)-oxi]-5-tridecenil]-2-oxeta nont és

A/q) 2-hexil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-nonénsavból 3-hexil-4-[(R)-2-[(tetra, hidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-5-hexenil]-2-oxetanont állítunk elő.

Bt HA általános keletű savak rióátlftása

B/a) ljO g nyers (13Z,16Z)-2-hexil-3-hidroxi-5- [(tetrahidro-2H-pirán-2-iI)-oxi]-13,16-dokozadiénsav-tercier butil-észter diasztereomer-elegyet 17 ml 2 n metanolos kálium-hidroxid-oldatban a kiindulási anyag eltűnéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük és 60 ml jegesvízbe öntjük. ApH-t 1 mólos vizes sósav becsepegtetésével 1-re állítjuk be, majd éterrel kimerítően extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen kromatografáljuk. Olaj alakjában (13Z,16Z)-2-hexil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán -2-il)-oxi]-13,l6-dokozadiénsav diasztereomer-elegyet knphtilr

IR:3350,Í709,1132* 1078,1023cm'1. ,

A fenti eljárással analóg módon B/b) (13Z,16Z)-2- etil-3-hí<iroxi-5-t(tetrahidro-2H-piián-2-il)-oxi]-13,1 6-dokozadiénsav tercier butil-észterből (13Z,16Z)-2- etil-3-hidroxi-5-[(tetrahidio-2H-pirán-2-ü)-oxi]-13,1 6-dokozadiénSavat;

B/c) (2S3S^RZ)-2-etü-3-hidroxi-5-[(tetrahidro- 2H-piián-2-U)-oxi]-13-dokozénsav-tercier butil-észterből (2S,3S,$R,Z)-2retil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro- 2H-pirán-2-il)-oxi]-13-dokozénsavat;

B/d) (13Z,16Z)-2-benzil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro- 2H-piián-2-il)-oxi]- 13,16-dokozadiénsav-tercier butil-észterből (13Z, 16Z)-2-benzil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-l-il)-oxi]-13,16-dökozadiénsavat, MS: 458 (M^-dihidropirán): IR: 3008, 1709, 1160, 1134,1115 cm'1;

B/e) (2S,3S,5S)-2-etil-3-hidroxi-5-(p-fenoxi-fe nil)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-valeriánsav-ter cier butil-észterből (2S,3S,5S)-2-etil-3-hidroxi-5-(pfenoxi-fenil)-5-t(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-vale riánsavat;

B/f) (2S3S4R)-2-hexil-3-hidioxi-5-(p-fenoxi-fenil)-5-[(teáhhidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-valeriánsav-ter cier butil-észteíből (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5- (p-fenoxi-fenil)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-va

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4