200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200172 B

1

2

Találmányunk új 4-(2-hidroxi-etil)-2-oxetanonszármazékok és az e vegyieteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I’) általános képletű új 4-(2-hidroxi-etil)-2-oxetanon-származékok (mely képletben Q jelentése hidrogénatom vagy valamely (Q’) általános képletű csoport,

R1 jelentése 1-17 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy benzilcsoport,

R2 jelentése 1-17 szénatomos alkil-, 2-17 szénatomos alkenil- vagy 5-17 szénatomos alkadienilcsoport vagy fenoxi-fenil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos

jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport vagy adott esetben -S- atommal megszakított 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5 a nitrogénatom- és szénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak 4-6-tagú telített gyűrűt képeznek;

n áléke 1 vagy 0, az^ a feltétellel, hogy amennyiben n értéke 1, úgy RS hidrogénatomot képvisel;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben Q jelentése hidrogénatom, R1 jelentése n-hexil-csoport és R2 jelentése undecil- vagy 2Z,5Z~undekadienil-csoport, úgy az oxetanon-gyűrűben és az ahhoz viszonyított ß-helyzetben levő aszimmetriás szénatomok közül legalább az egyik R-konfjgurációjú és amennyiben Q jelentése (Q’) csoport, Rrjelentése formilcsqpoit és R5 jelentése izobutilcsoport és egyidejűleg R2 undecil- vagy 2,5-undeka-dienil-csoportot és R1 n-hexilcsoportot képvisel, úgy R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű), oly módon, hogy

a) Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (I’) általános képletű alkoholok előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületből (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és L valamely étervédőcsoportot képvisel) az éter-védőcsoportot lehasítjuk;

majd kívánt esetben egy, az a) eljárással előállított (I’) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) Q helyén valamely (Q’) csoportot tartalmazó (I’ általános képletű észterek előállítása esetén, valamely (in áltaMnos képletű vegyületet (mely képletben n, R4és R5 jelentése a fent megadott és W’ jelentése W amino-védőcsoport és R~a fend jelentésű) vagy funkcionális származékát valamely (I-B) általános képletű alkohollal észterezzük (mely képletben R1 és R2 a fend jelentésű) és kívánt esetben egy kapott (XX) álttüáms képletű oxetanonból (mely képletben R\ R2, R4, R5 és n jelentése a fent megadott és W jelentése valamely amino-védőcsoport) az amino-védőcsoportot lehasítjuk;

(ii) Q helyén (Q’) általános képletű észtercsoportot és Rr és R2 helyén telített csoportot tartalmazó (I*) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R2 helyén levő telítetlen csoportot katalitikusán hidrogénezünk, és/vagy

(iii) Q helyén (Q’) általános képletű csoportot és R3 helyén 1-3 szénatomos alkanoücsoportot tartalmazó (I’) általános képletű vegyületek előállítása ese10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

tén, vagy Q helyén (Q’) általános képletű csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I*) általános képletű vegyületbe 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot viszünk be.

Hasonló szerkezetű vegyületek a 193.579. lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Ezen vegyületek előállítását az (I) általános képlet szubsztituens-definíciójának végén levő disclaimer segítségével zártuk ki.

Az (I’) általános képlet alá tmtozó (I-A) általános képletű vegyületek (ahol R-R5 és n jelentése a fent megadott) legalább 3, míg az (I-B) általános képletű vegyületek (ahol R1 és Rz jelentése a fenti) egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. Ezek

a vegyületek optikailag aktív enantiomerek, diasztereomerek vagy ezek keverékei — pl. racém keverékek — alakjában tehernek jelen.

Az i) eljárás szerinti észterezést oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban) trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten végeztetjük el. A (II’) általános képletű karbonsav funkcionális származékaként előnyösen a megfelelő savanhidrid alkalmazható.

A (II’) általános képletű kiindulási anyagokban levő W amino-védőcsoport pl. benzil-oxi-karbonilvagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport lehet. Az amino-védőcsoport lehasítását hidrogénezéssel, oldószeres közegben (pl. valamely éterben, mint pl tetrahidrofuránban), hidrogénező katalizátor (pl. palládium-szén hordozón) jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az ii) eljárás szerinti, kívánt esetben foganatosítandó hidrogénezést a fenti lehasító eljárásnál megadottakkal hasonló körülmények között játszathatjuk le.

Az iii) eljárás szerint az 1-3 szénatomos alkanoilcsoport kívánt esetből foganatosítandó bevitelét savanhidrid (pL vegyes savanhidrid, mint pl. hangyasav-ecetsav-anhidrid) jelenlétében, oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban), előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük eL A (IV) általános képletű vegyietekben levő L védőcsoport pl. tetrahidro-2H-piián-2-il-, 1-etoxi-etil-, benzil- vagy tercier butil-dimetil-szilil-csoport lehet.

Az a) eljárás szerint áz L éter-védőcsoportot oldószeres közegben (pl. valamely alkoholban, mint pl. etanolban) piridinium-4-toluol-szulfonát jelenlétében, melegítéssel (pl. 50-65 *C-ón) hasítjuk le.

A (IV) általános képletű étereket az (V) általános

képletű savit gyűrűzárásával állíthatjuk elő (a képletben R1, R2 és L jelentése a fent megadott). A reakciót valamely oldószerben (pl. piridinben), hűtés közben (0. 0 *C-on) benzol-szulfo-klorid jelenlétében végezhetjük eL

Az (V) általános képletű savakat oly módon állíthatjuk elő, hogy

A) valamely megfelelő (VI) általános képletű észtert elszappanosítunk (mely képletben R jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport és L, R és R2 jelentése a fent megadott), vagy

B) valamely (VII) általános képletű savat valamely (VIII) általános képletű aldehiddel kondenzálunk (mely képletekben R1, R2 és L jelentése a fent megadott).

2