200169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szulfinil-benzimidazol-származékok előállítására
1 HU 200169B 2 A találmány tárgya új eljárás 5-szulfinil-benzimidazol-származékok előállítására. Ismeretes, hogy az (I) általános képlett! 5(6) szubsztituált benzimidazol 2-karbamát származékok anthelmintikus hatásuk következtében a gyógyászatban alkalmazhatók. Az általános képletekben a jelen szabadalmi leírásban a változó szuhsztituensek jelentése mindig a következő: — R jelentése 1 —4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, — alkil jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport. Az. 5(6) szultsztituens helyzetének jelölésére rövidítésként 5-szubsztituenst írunk — amivel azonban nem kívánjuk rögzíteni a helyet. A termékek leírását és szintézisüket ismertetik például az 1.123.317., 1.464.326., 1.455.728. sz. nagy britanniai. 2.438.120. NSZK-beli, illetve 817.364. sz. belga továbbá 3.738.993. sz. és 4.076.827. sz. Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírások. A fenti vegyiiletek előállítását célzó eljárásokban közös az, hogy a szulfinil csoportot minden esetben az alkalmas szulfenilből nyerik különböző oxidáló szerekkel (pl. hidrogénperoxid, perecetsav, m-klórperbenzoesav) történő oxidáció révén: a különbség csupán annyi, hogy a már kész alkilszulfenil-benzimidazolt, vagy az ennek előállítására alkalmas 1,2 N-szubsztituált alkil-szulfenil-benzolt oxidálják-e (169.272.sz. szabadalmi leírás). A fentebb említett szabadalmak szerint például a kiindulási 5-alkil szulfenil-csoport kialakítása lényegében 3 módon történhet: 1) Az l,2-N-szubsztituált-4-halogén-benzolt, vagy 5 halogén-benzimidazol-2-karbamátot alkálimerkaptiddal, vagy nátrium hidrogénszulfiddal és ezt követően alkil -vagy aril-halogeniddel reagál tátják. 2) Az l,2-N-szubsztituált-4-halogén-benzolból vagy 5(6) halogén-benzimidazol-2-karbamátból alkáli -rodaniddal nyert tiocián savészterből nátriumszulfidos redukcióval kapott 5-merkaptán-származékból alkil- vagy aril halogeniddel kapják a tioétert (182.763. sz. magyar szabadalmi leírás). 3) Az 1,2-N-szubsztituált benzolt a 4-helyen vagy a benzimidazoI-2-karbamátot az 5(6)-helyen szulfoklórozzák, a ka[>ott szulfokloridot merkaptánná, illetve diszulfiddá redukálják, majd ezekből alkilvagy aril-halogeniddel állítják elő a tioétert (182.782. lsz. magyar szabadalmi leírás). A célvcgyületek fenti előállításmódjainak új fejezetét jelentette, amikor kiindulási anyagként (II) általános képletíí bcnzimidazolt alkalmaztak. Ezek ismert fungicid hatóanyagok és így a növényvédőszer-ipar igényeinek ellátására nagyipari módszerekkel gyártják, kereskedelmi forgalomban is kaphatók. A 192.794., 182.763., illetve 187.782. sz. magyar szabadalmi leírások példái szerint előállított propil-szulfenil származékot a 169.272. sz. szabadalmi leírás példáiban említett módszerrel oxidálva például a szulfinil-származékot kb. 51—-61%-os, illetve kb. 26—42%-os kitermeléssel kaphatnánk meg a publikált hozamokkal a (11) általános képletíí kiindulási benzirnidazolra számolva. A tnellékreakcióik tág lehetőségei miatt nem szolgáltatnak egységes terméket. A találmányunk tárgyát képező eljárás új lehetőséget biztosít a kívánt molekula felépítésére a (II) általános képletű benzimidazol direkt szubsztitúciójával. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű benzimidazol származékok előállítására úgy, hogy (II) általános képletű benzimidazol-származékot és (III) általános képletű szulfinil-kloridot reagáltatunk, katalizátorként Lewis-sav vagy Lewisbázis jelenlétében. Lewis sav katalizátorokként például alumíniumkloridot, ón-tetrakloridot alkalmazhatunk. Előnyös, ha a reakciót oldószeres közegben játszatjuk le. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk szerves dipoláros aprotikus oldószert, például diklór-metánt, diklór-etánt, klórbenzolt, acetonitrilt. Lewis-bázis katalizátorként 99%-nál töményebb hangyasavat vagy jégecetet, trihalogén-ecetsavat alkalmazhatunk. E vegyiiletek feleslegét oldószer ként is használhatjuk. Az alkalmazott hőmérséklet a katalizátoroktól és az oldószerektől egyaránt függ. így Lewis-savak jelenlétében szobahőmérsékleten előnyös dolgozni, míg Lewis bázisokkal jégecetes, vagy hangyasavas közegben előnyös a reakcióelegy forralása. Az acilezési reakció 1—48 órán belül végbemegy. A kiindulási anyagként használt (ül) általános képletű szulfinil-kloridok ismert módon állíthatók elő. (J. Org. Chem. 21 (1958) 330; J. Pharm. Sei. (1976) 65 1692; Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1981. 159.; 894.245. sz. belga szabadalmi leírás). Módszerünk előnye, hogy egyszerű reakcióktól építkezve, kiváló minőségben, gazdságosan adja a terméket. Eljárásunkat az alábbiakban néhány példával illusztráljuk anélkül, hogy az oltalmat ezekre korlátoznánk. Példák 1. példa 10,5 g (0,05M) difenil-diszulfidot 30 ml diklórmetánban oldunk, és 12,2 g (0.2M) ecetsavat adunk hozzá. Ezt követően (—5) és 0 'C között 19 g (0,27M) klórgázt nyeletünk el benne, éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd az oldószer lehajtása után frakciónáljuk a maradékot. A terméket 14,4 g (90%) fenil-szulfinil-klorid. Fp.: 110—115-C/10bar. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárást megismételjük úgy, hogy fenil-diszulfid helyett 7,3 g (0.05M) di(n-propiI)-diszulfidot alkalmazunk és elemi klór helyett 45 g szulfinil-kloridot csepegtetünk a reakcióelegybe. A termék 11,8 g n-propil-szulfinil-klorid. Fp : 93—96’C/10 bar. 3. példa 9,6g 2-karbometoxi amino bcnzimidazolt, 30 ml diklór-mctánban vagy diklór-etánban szuszpendá lünk, hozzáadunk 5,5g alumínium-trikloridot és 6,5 g n-propil-szulfinil-kloridot. 24 órát s/obahŐfokou kevertetjük, majd 60 ml vizet adunk hozzá és hág kénsavval a pH 11 értékre állítjuk. A vizes fázist el választjuk, majd a pH értékel 30% os vizes nátri um-hidroxid-oldattal 5 re állítjuk. A kapott szusz penziót fedjük. A nyers terméket jcgccetből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
