200163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pantetin-észterek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200163B 12 A Jelek multiplicitását lecsatolásos módszerrel határoztuk meg. A p£IH* 5 g (0,0239 mól) 3-(3-piridil-metoxi-karbonil)propionsav 120 ml dildór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 6,03 g (0,01086 mól) pantetint és 0,265 g (0,00217 mól) 4- dimetil-amino-piridint. Utána a szuszpenziót —5 *C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 4,71 g (0,0228 mól) dicildohexil-karbodiimidet. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 21 órán át 25 ®C hőmérsékleten keverjük. Utána a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 7,5 g súlyú maradékot egy Merck-féle szilikagél 60-nal (szemcseméret: 70—230 mesh) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, fly módon 4,42 g (hozam: 43,4%) (VIÜ) képletű vegyületet kapunk. Ez a termék üvegszerű, félszilárd anyag. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: kloroform és metanol 9:1 arányú elegye) és a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. Analízis a C42H60N6O14S2 képlet alapján: számított: C: 53,83, H: 6,45, N: 8,97, S: 6,84%, talált: C: 53,63, H: 6,53, N: 8,75, S: 6,63%. 5 5. példa 3,83 g (0,0137 mól) pan tétéin, 5,94 g (0,0433 mól) 3-piridin-ecetsav és 0,5 g (0,0041 mól) 4-dimetil-amino-piridin 80 ml cízmentesdiklór-metánnal készült szuszpenziójához —5 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetjük 8,79 g (0,0426 mól) diciklohexü-karbodiimid 60 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Utána a reakcióelegyet 20 órán át kiszűrjük, és vízmentes diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szfirletet és mosófolyadékokat vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 10,1 g olajos maradékot kapunk, amelyet egy 410 g Merck-féle szflikagél 60-nal (szemcseméret: 70—230 mesh) töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva viszkózus olaj formájában 5 g (hozam: 57%) (IX) képletű vegyületet kapunk. Ez a termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: kloroform és metanol 85:15 arányú elegye) és a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. Analízis a C32H37N3O7S képlet alapján: számított: C: 60,45, H: 5.86. N: 11,02, S: 5,04%, talált: C: 6030, H: 5,89, N: 11.05, S: 4,99%. 6. példa 3,13 g (0,0228 mól) 3-piridin-ecetsav és 3.08 g (0,0228 mól) 1 -hidroxl-benzotriazol 170 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához 0 *C hőmérsékleten hozzáadunk 4,70 g (0,0228 mól) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 1 órán át 0 *C hőmérsékleten tartjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, és a szűrlcthez 25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 11 g (0,0228 mól) pantein-tallium(I)-sót. ezután a reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a csapadékot kiszűrjük, és tetrahidro-furánnal mossuk. A szőriéiről és mosófolyadékokról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk nátrium-kloridot tartalmazó vízben, majd a vizes elegyet kloroformmal kirázzuk, a Idoroformos részt nátrium-klorid-oldattal mossuk vízment« nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 8 g súlyú maradék olajat egy 320 g Merck-féle szilikagél 60-nal (szemcseméret: 70—230 mesh) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 93:7 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, fly módon olaj formájában 4,2 g (hozam: 46%) (X) képletű vegyületet kapunk. Ez a termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: kloroform és metanol 85:15 arány] elegye) és a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. Analízis a C18H27N3O5S képlet alapján: számított: C: 54,39, H: 6,85, N: 10,57, S: 8,06%, talált: C: 54,33. H: 6,89, N: 10,50, S: 8,00%. 7. példa 3,17 g (0,0114 mól) pantetein, 73 g (0,0358 mól) 3-(3-piridil-metoxi-karbonil)-propionsav és 0,42 g (0,0034 mól) 4-dimetil-amino-piridin 70 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához —5 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzá csepegtetjük 7,28 g (0,0353 mól) diciklohexilkarbodiimid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a csapadékot kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk,ésa 12g súlyú maradék olajat egy 500 gMerckféle szilikagél 60-nal (szemcseméret: 70—230 mesh) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 93:7 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiüálva olaj formájában 7,6 g (hozam: 78%) (XI) képletű vegyületet kapunk. Ez a termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: kloroform és metanol 85:15 arányú elegye) és a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. Analízis a C41H49N5OI3S képlet alapján: számított: C 57,80, H: 5,85, N: 8,22, & 3,76%, talált: 0.57,70. H: 5,90, N: 8,14, S: 3,68%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
