200162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200162B betöményítjük. A betöményített elegyet 30 ml telített vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldatba öntjük, és kétszer 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az így kapott olajat dietil-éterrel eldörzsölve kristályos, szilárd anyag formájában 610 mg (hozam: 72%) transz-( ±)-N-metil-N (2-(piperidin-l-il)cildohexil j benzo(b)tiofén-4-acetamidot kapunk. nüm«*,c-o (folyadékfilm): 1635 cm’1. 370 mg (1,0 míllimól) így kapott aminból a fenti L) módszerrel készítünk sósavas sót, és a sót diklórmetán és dietil-éier elegyéből átkristályosítjuk. íly módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,40 g (hozam: 98%) terméket kapunk. Op.: 221 —231 °C. 14. példa transz-(± )-N-Metil-N-{[2-(metil-[(tetrahidrofu rán-2-il)-metil]-amino)-ciklohexil]}-benzol[b]tiofén-4-acetamid-monohidroklorid 120 mg (0,34 míllimól) transz-(±)-N-metil-N[2-(metil~amino)-ciklohexil]-benzo[b]tiofén-4-acetamid-monohidroklorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát telített vizes nátrium-karbonát-oldattal kezeljük, és így felszabadítjuk a megfelelő amint. Az így kapott olajat feloldjuk dimetil-formamidban, és hozzáadunk 68 mg (0,41 millimól) tetrahidrofurfuril-bromidot és 43 mg (0,5 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot. A reakcióelegyet 20 órán át 95—110 °C hőmérsékletű olajfürdőben keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk, és a maradékot 15ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes elegyet kétszer 15 ml diklór-metánnal kirázzuk és az így kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, hexán és trietil-amin 70:30:1 arányú elegyét használjuk. íly módon színtelen olaj formájában 43 mg (hozam: 32%) transz(±)-N-metil-N-[2-(metil-[(tetrahidrofurán-2-il)meti!]-amino)-ciklohexil]-benzol[b]tiofén-4-acetam időt kapunk. Tömegspektrum: m/e: 400 (M+), 329, 286, 195, 147. E termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (futtató elegy: etil-acetát, hexán és trietil-amin 50:50:1 arányú elegye; többszöri futtatás) azt mutatja, hogy két összetevőből áll. 42 m (0,10 millimól) így kapott aminból a fenti ? L) módszerrel készítünk sósavas sót, íly módon fehér színű, szilárd anyag formájában 13 mg (hozam: 28%) terméket kapunk. Op.: 112—119 °C. 15. példa 2-(ben zojbjt iof én -4-il )-propionsav 0,60 g (3,1 millimól) benzo[b)tiofén-4-ecetsav 10 ml tetrahidrofurán és 4 ml dimetil-szulfoxid elegyével készült oldatához keverés közben, jeges fürdőben hozzáadunk 4,0 ml 1,6 mólos hexános n-butillítium-oldatot (6,4 millimól). A reakcióelegyet 40 percig 0 “C hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 190 ml (3,1 mülimól) metil-jodidot, és az elegyet 3,3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson lcdeszlilláljuk, és a maradékként kapott, piros színű olajat 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. Az oldatot háromszor 30 ml dietil-17 éterrel mossuk, majd a vizes részt tömény salétromsavval megsavanyítjuk és háromszor 50 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az így kapott 0,65 g súlyú, vörös színű olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 70:30 arányú elegyét használjuk, amelyhez 0,5% ecetsavat is adunk. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,26 g (hozam: 38%) 2-(benzo[b]tiofén-4 il)-nropionsavat kapunk. fH-NMR spektrum (CDCb): 11,4 (1H, s); 8,0— 7.0 )(5H, m), 4,28 (1H, q, J-7Hz), 1,62 (3H, d, J-7Hz). 16. példa transz-(±)-N-Metil-N-(pirrolidin-2-il ciklohexil)-(benzol[bJtiofén-4-il)-2-propionamid 98 mg (0,47 millimól) 2-(benzo[b]tiofén-4 il) propionsav és 78 mg (0,48 millimól) karbon il-diimidazol 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát fél órán át keverés közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 76 mg (0,42 mil limól) transz-( ± )-N-metil-2-(piirolidin-l -il)-ciklohexil-amin 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 5,5 órán át forraljuk, majd 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes elegyet kétszer 20 ml diklór-metánnal kirázzuk, majd az így kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, hexán és trietil-amin 50:50:1 arányú elegyét használjuk, íly módon 100 mg (hozam: 64%) transz-(±)-N-mctií-N-(pirrolidin-2-il-ciklohexil)-(benzo[b]tiofén-4 il)-2-propionamidot kapunk. nümax,C«o(folyadékfilm): 1638 cm’ . E tennék vékonyréteg kromatográfiás vizsgálata (futtató elegy: etil-acetát, hexán és trietil-amin 50:50:1 arányú elegye) azt mutatja, hogy két összetevőből áll. 80 mg (0,22 millimól), így kapott, diasztereoizomerek keverékéből álló aminból a fenti L) módszer rel állítjuk elő a sósavas sót, íly módon fehér színű, szilárd anyag formájában 70 mg (hozam: 78%) terméket kapunk. Op.: 229—241 °C. 17. példa transz-(± )-N-(2-[( 1 ,l-Dimetü-2-propenil)-metil-amino]-ciklohexil)-N-metin-benzo(b]tiofén-4- acetamid-monohidroklorid és transz-(se)-N-metil N-(2-[melil-(3-metU-2-butenil)-amino]-ciklohexil) benzo[b]tiofén-4-acetamid-monohidroldorid 330 mg (1,04 millimól) transz-(ae)-N-metil-N-[2 (metil-amino)-ciklohexil]-benzo[bjtiofén-4-aceta mid 2 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzá adunk 140 ml l-bróm-3-metil-2-butént és 160 mg (1,9 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot és az elegyet másfél órán át forraljuk. Utána 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba önt jük, és kétszer 10 ml diklór-metánnal kirázzuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, hexán és trietil-amin 70:30.1 arányú elegyét használjuk. íly módon olaj formája ban 260 mg (hozam: 65%) terméket kapunk, mi max,C-0 (folyadékfiira): 1640 cm-1. E termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgá lat (futtató elegy: etil-acetát, hexán és í> »etil-amin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
