200162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200162B 12 nal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet felfor raljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten kever jük. Ezt követően az elegyet kis térfogatra betörné nyitjuk, és s maradék oldatot feloldjuk 100 ml etil acetátban. Az oldatot háromszor 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszorítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. D) módszer Lényegében a C) módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet nem forraljuk fel, hanem 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. L.péld& transz-N-metil-N-[2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexil)benzo[b]tiofén-4-acetamid a)+b) lépés: 7-Metil-7-azabiciklo[4.1 .Ojheptán előállítása [T, Taguchi és M. Eto módszerének-----lásd J. Amer. Chem. Soc., Sü. 4076 (1958) — módosított változata]. a) lépés transz-2-(Metil-amino)-ciklohexanol 745 ml 25%-o& vizes metil-amin-oldathoz (6 mól metil-amin) jeges fürdőben, keverés közben 1 óra alatt.hozzácsepegtetünk 196,3 g (2 mól) ciklohexénoxidot, ezalatt az elegy hőmérséklete 46 °C-ra emelkedik. A kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán át fülke alatt forraljuk. Ezután az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, szilárd nátrium-hidroxiddal telítjük, négyszer 200 ml dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket, a transz-2-(metüamino)-ciklohexanolt vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. A desztiüáció során előfrakcióként kapott kis mennyiségű ciklohexén-epoxidot kidobjuk. A termék fő tömegét egy 60 Watt teljesítményű Isomantle fűtőkráterrel melegített 1 literes lombikból, egy rövid Liebig-hűtőn át, 2 óra alatt desztilláljuk le. íly módon 208 g (hozam: 81%) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 118 °C (vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson). hXJéjpés 7-Metil -7-azabiciklo[4.1.0 ]hep tán Egy 3 liter térfogatú főzőpohárban 208 g (1,61 mól) transz 2-(metil-amino)-ciklohexanolt feloldunk 400 ml dietil-éterben. Az oldatot só jeges fürdőben hűtjük, és hozzácsepegtetünk 189 g (1,62 mól) klór-szulfonsavat, majd az elegyhez további 200 ml dietil-étert adunk. Az elegyet kézzel keverjük, a beadagolás 1 órát vesz igénybe. A csapadékos oh latot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 3 órán át állni hagyjuk. Ezután a dietil-étert leöntjük > » 'diér színű sót 300 ml dietil-éterrel mos suk, ezt az oldószert is leöntjük. A szilárd maradékhoz sójeges fürdőben, lassan //au !juk218gnátrfum hidroxid 1 liter vízzel ké szült oldatát. Az így kapott, fehér színű, szilárd anyagot tartalmazó, sűrű elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten ailni hagyjuk. A nyersterméket, a 7-metil-7-azabiciklo[4.1.0J- heptánt egy Isomantle fű tőkráterrel úgy desztilláljuk le, hogy egy választótölcsérből folyamatosan vizet adagolva a desztillálandó elegyet körülbelül állandó térfogaton tartjuk. 600 ml desztillátum összegyűjtése után a desztillátumot szilárd nátrium-hidroxiddal telítjük, ötször 200 ml dietü-éterrel kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. A maradékot vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson, desztilláló kapillárissal desztilláljuk, a szedőedényt jeges fürdőben tartjuk. íly módon 67 g (hozam: 37%) terméket kapunk, fp.: 38 *C (vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson, desztilláló kapillárissal). c) lépés transz-N Metil-2-(pirrolidin-l-ll)-ciklohexllamin 7,0 g (0,063 mól) 7-metil-7-azabiciklo[4.1.0]heptán, 17,92 g (0,25 mól) pirrolidin, 10 ml víz és 0,16 g ammónium-klorid elegyét 21 órán át keverve forraljuk. Utána a kapott oldatot lehűtjük, szilárd nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és háromszor 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, barna színű olajat nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, íly módon színtelen olaj formájában 6,0 g terméket kapunk, fp.: 95 °C. d) lépés transz-N-Metil-N-[2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexil] -benzo[b]tiofén-4-acetamid-monohidroklorid 192 mg (1 millimól) benzo[b]tiofén-4-ecetsavból kiindulva, és a fenti B) általános módszer szerint eljárva állítjuk elő az amid-monohidrokloridot, súlya: 376 mg (hozam: 96%). nümax,C-o: 1640 cm* . 2Lpélda transz-N-metil~N-[2-(pirrolidin-1 -il)-ciklohexil]indol-3-acetamid-monohidroklorid a) lépés A transz-N-metil-2-(pirrolidin-1 -ü)-ciklohexüamint az 1. példa c) lépésében leírt módon állítjuk elő. h) lépés transz-N-metil-N-[2-(pirroHdin-l-ü)-ciklohexll]lH-indol-3-acetamid-monohidroklorid 0,368 g transz-N-metü-2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexil-amint feloldunk 10 ml diklór-metánban, és az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk a 0,35 g indol-3-ecetsavból tionil-kloriddal készült savklorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át állni hagyjuk, majd erélyes keverés közben dietil-étert adunk hozzá mindaddig, míg már nem válik ki több csapadék Ezután az elegyet további 1 órán át erélyesen keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, 1 órán át szárítószekrényl>en, csökkentett nyomáson, 90 °C hőmérsékleten szárítjuk, és egy előre megszárított 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
