200162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200162B 14 végben tároljuk. Ez a termék barna színű, viszkózus folyadék, súlya: 300 mg. 3. példa transz-N -metil-N -J2-(pirrolidin-1 -il)-ciklohexil]- 1 Hindol 3 acetam id (szabad bázis) 1,05 g lH-Indol-3-ecetsavat (Aldrich) és transz- N-metil2(pirrolidin-lil)ciklohexilamint feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 1,24 g diciklohexil-karbodiimidet. A kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt fehér színű csapadék válik ki. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietilétert használunk. íly módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,3 g terméket kapunk, op.: 175—178 °C. Ezt a terméket előnyösen az alábbi módszerrel állítjuk elő: transz.-f ± VNMetil -N-(2-(pirrolidin-1 -il)~ciklo hexil ]-1H -indol -3 -ace tam id 0,7 g (4 miüimót) indol-3 -ecetsavat feloldunk tetrahidrofuránban és az oldathoz hozzáadunk 0,7 g karbonil-diimidazolt. Az oldatot felforraljuk, majd 5 percig állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 0,73 g (4 millimól) transz-( ±)-N metil-2-(pirrolidin-l-il)ciklohexil-amint. Az oldatot 5 percig forraljuk, majd betöményítjük és fölöslegben vett, telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal mossuk. Az oldatot dietü-éter és etil-acctát elegyével háromszor kirázzuk, az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztillál juk. íly módon fehér színű, lemezes kristályok formájában 0,76 g (hozam: 56%) amidot kapunk, op.: 189—190,5 °C. nümax,c-o: 1605 cm'1. 4. példa transz-( ± )-N-MetU-N-[2-(pirrolidin-l-il)-ciklo hexilj-lH-indol-3-propionamid-monohidroklorid 0,752 g (4 millimól) indol-3-propionsavbóI kiindulva és a fenti Q általános módszer szerint eljárva állítjuk elő az amid-monohidrokloridot, amely fehér színű, kristályos anyag, súlva: 0,65 g (hozam: 42%), op.: 143,5—145 °C. 5. példa transz-(±)-N-Metil-N-[2-{pirrolidin-l-il)-ciklo hexil ]-1H -indol-3 -va jsav-amid -bisz-hidrogén-szulfát 406 mg (2 millimól) indol-3-vajsavat a fenti D) általános módszerben leírt módon 356 mg (2 millimól) karbonil-diimidazollal és 364 mg (millimól) diaminnal kezelünk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd további 20 órán át forraljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként dildór-metán, etanol és 0,88 fajsúlyú ammónium-hidroxid-oldat 18:2:1 arányú elegyének alsó fázisát használjuk. íly módon tiszta szabad bázist kapunk. A bisz-hidrogén-szulfátot az amin dietil-éteres oldatának hozzáadásával állítjuk elő, a termék nagyon nedvszívó, szilárd anyag. Súlya: 190 mg (hozam: 20%). nümax: 1635 cm'1, Op.: 106—112 *C. 6. példa transz-(±)-N-metil-N-[2-(pirrolidin-l-U)ciklohexil]-lH-indol~l acetamid 175 mg (1 millimól) lH-indol-1-ecetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához erélyes keverés közben, — 15 ”C hőmérsékleten hozzáadunk 139 ml (1 millimól) trietii-amint. Ezután az elegyhez hozzáadunk 96 ml (1 millimól) klórhangyasav-etilésztert, és a reakcióelegyet 5 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk 182mg(l millimól) transz-(±)~N- metil-2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexil-amin 2 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az. elegyet fél órán át —15 ®C hőmérsékleten, majd további fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet kis térfogatra betöményítjük, a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, és az oldatot háromszor 50 ml telített nátrium hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután a szerves részt magnéziumszulfáton megszárítjuk, és a maradékot dietil-éter és diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk. íly módon 100 mg (hozam: 32%) amidot kapunk. nümax,C-o: 1635 cm'1. 7. példa transz-(±)-N-meti!-N-[2-(pirrolidin-l -il)-ciklohexil ]-1 H-indol-5 -acetamid 203 mg (1 millimól) 2,3-dimetil-lH-indol-5- ecetsav 10 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához erélyes keverés közben,—15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 139 ml (1 millimól) trietii-amint. Utána hozzáadunk 96 ml (1 millimól) klórhangyasavetil-észtert, és az elegyet 5 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk 182 mg (1 millimól) transz-( ± )-N-metil-N-[2-(pirroIidin-l-il)-ciklohexil-amin 2 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet fél órán át —15 °C hőmérsékleten, majd fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet kis térfogatra betöményítjük, a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, és az oldatot háromszor 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. íly módon 204 mg (hozam: 56%) amidot kapunk. nümax,c-o: 1615 cm'1. Op.: 170—177 °C. 8. példa transz-(± )-N,N’-Dimetil-ciklohexán -1,2-diáin in 36,1 g N-metil-azabiciklo[4.1.0]heptán, 162 ml 23-30%-os vizes metil-amin-oldat és 0,50 g ammó nium-klorid elegyét 21,5 órán át 94—99 °C hőmérsékletű olajfürdőben erélyesen keverjük. Utána a reakcióelegyet 0 “C hőmérsékletre hűtjük, hozzá adunk 10g nátrium-hidroxidot, és négyszer 100ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil éteres részekről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradé kot ugyancsak lcdesztilláljuk. íly módon 18 g (hozam: 39%) tiszta transz-(±)-N.N‘-dimetil-ciklo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
