200162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 200162 B 22 több csapadék. A terméket kiszűrjük, dietil éterrel mossuk, és éjszakán át szárítószekrényben, csökkentett nyomáson, 70 *C hőmérsékleten szárítjuk, fly módon 49 mg (hozam: 24%) amid-monohidrokloridot kapunk. niL..r-n: 1660 cm"*. Op.: 144—145 *C 27. példa transz-< ± )-N.5-Dimetfl-N-[2-{piiTolidin-l -Ű>ciklohexil}-benzo[b]tiofén-3-acetamid-monohidrok lórid 206 mg (1 mülimól) 5-metil-benzo[b)tiofén-3- ecetsavból kiindulva, és a fenti B) általános módszer szerint eljárva állítjuk elő az am id -monoh idroklorklot Üy módon 349 mg (hozam: 86%) terméket kapunk. nünmxX-rt 1640 cm'1. Op.: 200—215 *C. 28. példa transz-( ± )-5-Klór-N -metfl-N-[2-(pirroIidin-1 - il)-ciklohexil^benzo(bJtiofén-3-acetamid-mooohid roklorid 226,5 mg (1 millimól) 5klórbenzo{b]tiofén-3- ecetsavból kiindulva, és a fenti B) módszer szerint eljárva állítjuk elő az amid-monohidrokloridot. ily módon 374 mg (hozam: 87%) teréket kapunk. aüm.i r-n: 1635 cm" . 22. példa transz-( ± )-N-Metil-N-{2-(pirrolidin-l-fl)-ciklo hexil J-N1 -oxido-benzo[bjtioíén-4-acetamid 0,41 g transz-(ie)-N-metil-N-{2-(pirrolidin-l-U>ciklohexilj-benzo[b]tiofén-4-acetamid 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 100 mg m-klór-perbenzoesavat, és az elegyet 50 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk további 153 mg m-klór-perbenzoesavat, és a reakcióelegyet további 60 percig keverjük. Ezután 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és kétszer 10 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az így kapott, fehér színű, szilárd anyagot diklórmetán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Üy módon 0,31 g (hozam: 72%) tiszta transz-( ± )-N- metü-N-[2-(pirrolidin-l-ü)-ciklohexil]-Nl-oxidobenzo[b]tiofén-4-acetamidot kapunk, op.: 149— 151 *G 3Q. példa transz-< ± )-N-Metü-N[2-[metil-(2-propinü)-ami no]-ciklohexiI]-benzo[b]tiofén-4-acetamid-monohidroklorid 450 mg transz-(±)-N-metil-N-[(metil-amino)ciklohexil]-benzo[b]tiofén-4-acetamid-monohidrok lórid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát telített vizes nátriura-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, és így felszabadítjuk a megfelelő amint. Az így kapott olajat feloldjuk 2,5 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 2501 80%-os, toluolos propargil-bromid-oldatot, és 0.20 ml trietü-amint. Az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 200 mg kálium-karbonátot, és további 18 ml dildór-metánt. Másfél nap múlva az oldatot leöntjük a szilárd részekről, és az oldathoz /obahőmérscklcten hozzáadunk további 150 ml 80%-os toluolos propargil brnénid oldatot. További 12 óra múlva ezt az oldatot 20 ml telített vizes nátrium hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a vizes elegyet kétszer 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etü-acetát és metanol 4:1 arányú, és 1% trietü-amint tartalmazó elegyét használjuk. Üy módon 220 mg (hozam: 49%) transz-(±)-N-metil-N[2-(metü-(2-propinü)-amino)-ciklohexfl]-benzolb}t iofén-4-acetamidot kapunk. nijmaa(rolyadékfilm): 3300, 3225, 2110, 1630 cm’ . 220 mg így kapott termékből a fenti L) módszerrel készítünk sósavas sót. fly módon fehér színű, szilárd anyag formájában 230 mg (hozam: 93%) terméket kapunk. Op.: 209—211 ,5 ®C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű transz-1,2-diáin ino ciklohexil-származékok-----ahol Rí jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, ciklopropil metilcsoport, vagy 2-propinil-csoport vagy (a) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése azonos és hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy Rí és R2 együttesen 4,5 vagy 6szénatomos polimetilén láncot képez, n jelentése 0, 1 vagy 2; X jelentése oxigénatom vagy -CHR5 általán'« képletű csoport, ahol a képletben R5 jelentése hid rogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; A jelentése (0 általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, egy vagy két 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenil- vagy tienilcsoport, és Z jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncsoport vagy -NH- képletű csoport; vegyületek és N- oxido-származékaik vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, vegyületet egy (ül) általános képletű, ahol n, X, Y és Z jelentése a fenti, karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X és A jelentése a tárgyi kör szerinti, egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a képletben X és A jelentése a fenti, R2 jelentése ciklopropü-metilvagy 2-propinü-csoport vagy (a) vagy (c) képletű csoport, cildopropil-metil- vagy 2-propinil-halogeniddel vagy az (a) vagy a (c) általános képletű csoportokat hordozó halogenidekkel történő, reagálta tásával és/vagy savaddíciós sóvá, vagy N1 -oxido-származékká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek N'-oxido-származékainak vagy gyógyásza til a g elfogadható savaddíciós sóinak elöl lítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helye1 tesített kiindulási vegyülctcket reagáltatunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás transz-N-metii N-[2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexil]-N'-oxido-benzo[b]tiofén-4-aceíamid előállítására, azzal jelle5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
