200161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200161 B

:é

f

■#

ii

12

a) a,a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetíl]-imino]dimetilén]-bisz[(RS)-m-brőm-benzil-alkohol]-ból kiindulva

1) a,a’-[[[(R)-a-metíl-p-[2-(fenetoxi)-etoxi)-fenetil]-iminoRimetilén]-bisz[(RS)-m-brón)-benzil-al koholR [arV -42* (c= 03, metanol);

2) (R)-m-bróm-a-[[(S)-m-br0m-ß-hidroxi-fenetil][0^)-a-metil-p-[(2-fenetoxiVetoxi]-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkoholt, [ar°i>= -34* (c= 03, metanol) és

3) a,a’-[[[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-imino]Hdimetilén]-bisz[(S)-m-t»óm-benzil-alkoholR [ar°D= -17* (c= 03, metanol);

b) ^a*-[ft(S)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-imino]dimetilén]-bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol] -ból kiindulva

1) a,a’-[[[(S)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetü]-iminp]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-beazil-alko hol]-t [ar°D= +19* (c= 0,4, metanol) Is

2) (R)-m-klör-a-[[[(S)-m-kl0r-ß-hkhoxi-fenetü][(S)-a-metil-p-[(2-fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-meüI]-benzil-alkoholt, [ar°D= +45' (c=03, metanol) állítunk elő.

10. példa

A 2h) példában ismertetett eljárással analóg módon

a) (RS)-m-klór-a-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil][(R)-ß-hidroxi-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alko hóiból kiindulva

1) 3-klór-a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etaxi)-a-metilfen^]-imino]-dimetilén]-di-(R)-benzil-alkohdt, [ofltts -68* (c= 0,9, metanol) és

2) (S)-m-klőr-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-(X-metilfene&][(R)-B-hidroxi-fenetil]-amino]-metil]-benzilalkoholt, [ar°D= -56* (c= 1,0, metánt);

b) a,a’-[[[(R)-p-hidixJxi-a-metil-fenetil]-imino]dimetilén]-l^[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-ból kiindulva

1) tx,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]imino] -diin0Üén]-t9sz[(R)-m-klór-benzil-alkohol]-t, [ct]20D= -59* (c= 03, metanol);

2) (R)-m-kl0r-a-[[[(S)-m-kl0r-ß-hidroxi-fenetil][(R)-p-{2-etoxi-etoxi)Ha-metil-fenetil]-amino]-me tilj-benzil-alkoholt, [ar°D= -39* (c= 0,4, metanol) és

3) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]iminp] -dimetilén]-bisz[(S)-m-klór-benzü-aIkoholR [a]20^ -14* (c= 03, metanol);

c) p-[-(R)-2-[bisz[(RS)-ß-hkiroxi-3-fluw-fenetil]amino] -propál] -fenolból kiindulva

1) oc,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]iminQl-dimeülén]-bisz[(R)-m-flu(a>-benzil-a]kohol]t, [o] íj* -73* (c= 1,0, metanol);

2) (R)-m-fluor-a-[[[(S)-m-fluor-ß-hidroxi-fenetil]{(R)-p-(2-etoxi-etoxi>-a-metil-fenetil]-amino]-me tilj-benzil-alkoholt, [a]20!^ -59* (c= 1,0, metanol);

3) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]iminol-diinetitón]-bisz[(S)-m-fluor-benzil-alkohol]t, [aj^D“ -16* (c= 1,0, metanol);

d) p-[(S)-2-fbisz[(RS)-ß-hidroxi-3-kkk-fenetil]amino]-propil]-fenolból kiindulva

1) a,a’-[[[(S)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]imino]-dimetilén]-bisz[(S)-m-klór-benzil-alkohol]-t [a]20!^ -57* (c= 0,7, metanol);

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2) (R)-tn-klör-a-[[[(S)-m-kl0r-ß-hidroxi-fenetiij - [(S)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-amino]-metil] -benzil-alkoholt, [a]20D= +52* (c= 03, metanol);

3) a,a’-[[[(S)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fnetil]ammo]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol]-t, [a]20!^ +23’ (c= 0,3, metanol) állítunk elő.

11. példa

1,15 g (R)-m-klór-a-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]amino]-metil]-benzil-alkohol, 0,9 g (S)-m-klór-sztirol-oxid és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 20 (kán át 100 *C-on melegítjük. Areakcióelegyet 133 Pa-n 60 *C-on bepároljuk, a maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk és 1000:2:0,2 arányú kloroform/npropanol/telítetí ammónia oldat eleggyel eluáljuk. 03 g tiszta amorf (R)-m-kl0r-a-[[[(S)-m-kl0r-ß-hidroxi-fenetil][p-^-etoxi-etoxi)-fenetil]-amino]-metillbenzil-alkoholt nyerünk.

IR-sávok: 33%, 2928, 2871. 1598, 1575, 1511, 1246,1124,1066,786,693 cm'1.

A kiindulási amint a következőképpen állítjuk elő;

Tiramint és (R)-m-klór-sztirol-oxidot dimetilszulfoxidban melegítünk, a kapott (R)-m-klór-[[(phklroxi-fenetilj-aminoj-metilj-benzil-alkoholt 2-etoxi-etil-metánszulfonáttal reagáltatjuk és Qy módon (R)-rn-klór-a-[[[(p-{2-etoxi-etoxi)-fenetil]-amino]metil] -benzil-alkoholhoz jutunkl, [a]20!»® -20* (c= 03, metanol).

A fend eljárással analóg módim az alábbi vegyületet állítjuk elő;

(R>m-klór-a-[[[p-[2-(fenetQxi)-etoxi]-fenetil]-am ino] -metil] -benzil-alkohol, [a]20!»* -17’ (c= 03, metanol) — a 12. példa kiindulási anyaga.

12. példa

All. példában ismertetetteljárással analóg módon

(R)-m-klór-a-[[[p-[2-(&ietoxi)-etoxi]-fenetil]-ami

no]-meúl]-benzil-alkoholból

a) (R)-m -klór- a-[[[(S>m-kl0r-ß-hidroxi-fenetü][p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-ben zil-alkoholt,

IR-sávok: 3394, 1598, 1575, 1511, 14%, 1246, 1125,1068,894,826,786,749,698 cm’1 és

b) (R)-m-klór-sztirol-oxid és a 12. példa 1. bekezdésben leírt vegy illet felhasználásával

oc,a’-[[[p-(2-fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-iminól-dime tilénj-bisz[(R)-m-klór-benzil-aÍkoholR [a]20D= - 17* (c= 0,3, metanol) állítunk elő.

13. példa

304 mg R-m-kl0r-a-[[[(S)-m-kl0r-ß-hidroxi-fenetil][(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkoholt és 45 mg oxálsavat 2 ml metanolon oldunk. Az oldathoz 8 ml dietil-étert adunk. 225 mg kristályos oxalát válik Id. Op.: 134- 135 *C; [a]20!^ -19* (c= 1,0, metanol).

14. példa

130 mg (X,a’-[[[(l-(etoxi-etoxi)-feneti]-imino-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol]-t és 29 g maleinsavat 03 ml metanolban oldunk és 5 ml éten adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 (kán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a kristályosán kiváló terméket szüljük. 77 njg kristályos maleátot kapunk. Op.: 116-118 *C, [0]%» -44* (c= 03, metanol).

7