200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200160 B 10 tium-aluminium-hidridet, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidridet, nátrium-bór-hidridet vagy aluminium-hidridet. A redukciót oldószerben végezzük, előnyösen alkoholban, pl. metanolban, etanolban, vagy éterben pl. tetrahidrofuránban, vagy halogénezett szénhidrogénben, pl. diklór-metánban. Ha (VI) általános képletben X2 egy -CH2NH- vagy -CH=N~ képletü csoportot képvisel vagy X2 és X3 együttesen * egy -CHiN=CR2(CH2)«-i- képletü csoportot képvisel, akkor ezek -CH2NH- vagy -CH2NHCHR2(CH2)»-i- képletü csoporttá redukálhatok, ha az előbbiekben leirt fém-katalizátor jelenlétében hidrogént használunk. Ha X2 vagy X2 és X3 együttesen -CH=N- vagy -CH2N=CR2(CH2)«-i- képletü csoportot képvisel, ezek -CH2NH- vagy-CH2NHCHR2(CH2)»-i- képletü csoporttá redukálhatok úgy is, hogy olyan reagenst alkalmazunk, mint amilyet az X1=C=0 csoport jelentése esetén leírtunk. Ha a (VI) általános képletben X2 vagy X3 -CONH- vagy -C0(CH2)«-i- képletü csoportot képvisel, ezek -CH2NH- vagy -CH2(CH2)»-i- képletü csoporttá redukálhatok, ha hidridet, pl. diboránt vagy komplex fém-hidridet, pl. lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidridet használunk oldószerben, pl. éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben. Ha a (VI) általános képletben X3 egy -CR^X5- képletü csoportot képvisel, ez -CR1R2(CH2)«-i- képletü csoporttá redukálható, ha a redukciót fémkatalizátor, pl. hordozás (pl. aktív szenes) platina vagy palládium jelenlétében hidrogénnel végezzük oldószerben, például alkoholban, pl. etanolban vagy metanolban, vagy észterben pl. etil-acetátban, vagy éterben, pl. tetrahidrofuránban, normál vagy annál magasabb hőmérsékleten és nyomáson. Ha X4 egy 2-6 szénatomos alkenilén vagy alkinilén-csoportot képvisel, ezek -(CH2)n-i- képletü csoporttá redukálhatok, ha az utóbb leirt katalizátor jelenlétében hidrogént alkalmazunk. Ebből a szempontból olyan (VI) általános képletü vegyületek alkalmasak kiindulási anyagként, amelyekben -CR1R2X5 és/vagy X4 egy szén-szén kettős vagy hármaskötést tartalmaznak. Ha mindkettő tartalmaz telítetlen kötést, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek. A redukciós eljárás különösen jelentős példája az, ahol az (I) általános képletben az -<CH2).- csoport — (CH2)5— csoportot képvisel, ahol a kiindulási vegyületben -CH=CH(CH2)3-, -C=C(CH2)3-,-(CHz)2CH=CHCH?- vagy -(CH2)2C=CCH2- csoportokat tartalmazó vegyületekból indulunk ki. További jelentős vegyületek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol -(CH2)n- -(CH2>4- vagy -(CH2)3- csoportot képvisel, amelyek olyan vegyületekból nyerhetők, ahol-CH2CH=CH-CH2, -CH2CSCCH2-,-CH2CH2CH=CH-, -CH2CH2CHC-, -CH2CH=CH- vagy -CH2C2C- csoportok fordulnak elő. Az utóbb leirt redukciós eljárásokban a (VI) általános képletben X és R5 együttesen egy (a) képletü csoportot képvisel, ahol R® és R9 lehetnek azonosak vagy eltérőek, éspedig képviselhetnek hidrogénatomot, vagy rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoportot. Miután a redukció befejeződött, ezt a csoportot lehasithatjuk például hígított savval vízben normál hőmérsékleten, és igy az (I) általános képletü vegyülethez jutunk. A c) eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet - a képletben Z egy (b) vagy (c) képletü csoportot képvisel, ahol L, valamint R5 és R6 jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletü aminnal reagáltatunk - a (VIII) általános képletben Y1 jelentése hidrogénatom vagy katalitikus hidrogénezéssel azzá alakítható csoport -, majd az adott esetben jelenlevő védócsoportokat eltávolítjuk. Hidrogénné alakítható Y1 csoportok előnyösen az aril-metil-csoportok, például benzil—, benzhidril- vagy oC-metil-benzilcsoport. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében, például alkohol, pl. etanol, halogénezett szénhidrogén, pl. kloroform, szubsztituált amid, pl. dimetil-formamid vagy éter, pl. tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében, szobahőmérséklet és forráspont közötti hőmérsékleten, adott esetben egy bázis, pl. szerves amin, pl. diizopropil-etil-amin vagy szervetlen bázis, pl. nátrium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A (VIII) általános képletü intermedier aminok és azok savaddíciós sói új vegyületek. A (VIII) általános képletü aminok különösen előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknek képletében a -CR1R2-(CH2)«- és a -(CH2)n- csoportok együttesen 7-13 szénatomot tartalmaznak. A d) eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletü, védőcsoportokat tartalmazó vegyület védöcsoportjait eltávolítjuk. A (IX) általános képletben R3, R5 és R6 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ezek közül legalább egy védőcsoportot képvisel. A védőcsoport bármilyen szokásos védőcsoport lehet, például olyan, mint amilyet a .Protecting Groups in Organic Chemistry' (Kiadó: J. F. W. McOmie) (Plenum Press, 1973) helyen ismertettek. Alkalmas hidroxilcsoport védócsoportok például benzil-, difenil-metilvagy trifenil-metil- és tetrahidro-piranil-csoport. Az R3-mal kijelölt alkalmas aminocsoport-védőcsoportok például aralkilcsoportok, pl. benzil-, oC-metil-benzil-, difenil-metilvagy trifenil-metil-csoport és az acilcsopor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
