200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200160 B 12 tok, pl. triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-c so port. Az (I) általános képletű vegyület előállítása céljából végzett védöcsoport-eltávolítást bármilyen szokásos módszerrel végezhetünk. Így például, ha R5, R6 és/vagy R3 jelentése aralkilcsoport, akkor ezeket fém katalizátor (pl. szónhordozós palládium) jelenlétében végzett hidrogenolizissel lehasíthatjuk. Ha R5 és/vagy R6 tetrahidropiranilcsoportot képvisel, akkor ennek hasítását savas közegben végzett hidrolízissel végezhetjük. Az R3 által képviselt acilcsoportokat hidrolízissel, például bázissal, úgymint nátrium-hidroxiddal távolíthatjuk el, a triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-csoportot pedig redukciós úton, például cink és ecetsav alkalmazásával. A d) eljárás egy különös megvalósítási módja az, amikor az R5 és R® szubsztituens együttesen képvisel egy védőcsoportot, mint például a (X) általános képletben, ahol R® és R9 jelentése a fenti. Ebben az esetben az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az (X) általános képletű vegyületet híg savval, például sósavval kezeljük oldószerben, például vízben vagy alkoholban, pl. etanolban normál vagy annál magasabb hőmérsékleten. Az a-d eljárásokban előállított (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós só formájában, előnyösen fiziológiailag elfogadható savaddíciós só formájában állíthatjuk elő. Kívánt esetben ezek a sók a megfelelő szabad bázissá alakíthatók szokásos módszerrel. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket alkalmas savval vagy bázissal reagáltatjuk alkalmas oldószer, például acetonitril, aceton, kloroform, etil-acetát vagy alkohol, pl. metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében. Fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókat más sókból is, beleértve más, fiziológiailag elfogadható sókat is, előállíthatunk, szokásos módszerekkel. Ha az (I) általános képletű vegyieteknek olyan enantiomerjét kívánjuk előállítani, amelyben egy aszimmetriás szénatom van, ezt úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeinek elegyét rezolváljuk szokásos módszerrel. így például egy alkalmas optikailag aktív sav segítségével az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeinek elegyéböl sót képezhetünk. Az izomer sók kapott elegye elválasztható például frakcionált kristályosítással, így a diasztereomer sókat kapjuk, amelyekből az előállítandó enantiomert a megfelelő szabad bázis előállításával elválaszthatjuk. Vagy más módon az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetriás szénatomot tartalmazó enantiomerje úgy is előállítható, hogy a megfelelő optikailag aktív intermedierből 8 indulunk ki, és az előzőekben ismertetett általános eljárások valamelyikével dolgozunk. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület két aszimmetriás szénatomot tartalmaz, a diasztereomerek vagy enantiomerek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő aszimmetriás kiindulási vegyületböl állítjuk elő, vagy úgy, hogy a megfelelő elegyet az előbbiekben ismertetett módszerek valamelyikével szeparáljuk. A fenti általános eljárásokban alkalmazott intermedier vegyületek előállítását a következőkben ismertetjük. A továbbiakban Ar, m, n, R1, R2, R3, R4, Y és Yl, Z, X, X1, X2, X3 és L jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos, kivéve, ha külön jelöljük. .Hal" halogénatomot jelent. Amennyiben egy, védett hidroxil és/vagy aminocsoportokat tartalmazó intermedierre van szükség, akkor ez bármely szokásos módszerrel előállítható, például McOmie által ismertetett eljárásokkal (1. (d) eljárás]. A (III) általános képletű intermediert úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű alkoholt egy (XII) általános képletű diszubsztituált alkánnal rereagáltatunk, ahol L1 jelentése az L jelentésénél megadottakkal azonos, és L és L1 lehet azonos vagy eltérő. A reagáltatást- adott esetben oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban forráspontig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót úgy végezzük,. hogy először a (XI) általános képletű alkohol anionját képezzük, például nátrium, nátrium-hidrid vagy egy erős bázis, pl. nátrium-hidroxid és fázis-transzfer katalizátor, pl. tetrabutil-ammónium-szulfát adagolás útján. Adott esetben oldószert, például diklór-metánt vagy tetrahidrofuránt is adagolhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (XI) és (XII) általános képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületekhez hasonlóan állíthatók elő. Azokat a (IV) általános képletű intermedier aldehideket, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, (XIII) általános képletű alkoholok oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt valamilyen oxidálószerrel, például piridinium-klór-kromáttal, oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, pl. diklór-metánban hajtjuk végre. A (XIII) általános képletű alkoholokat a (III) általános képletű vegyületekból állíthatjuk elő, például oly módon, hogy nátrium-acetáttal reagáltatjuk, majd a terméket hidrolizáljuk, például nátrium-hidroxiddal. Azokat a (IV) általános képletű intermedier ketonokat, amelyeknek képletében R2 alkilcsoportot jelent, úgy lehet előállítani, hogy egy (XIV) általános képletű Grignard-komplexet egy R2C0C1 képletű acil-halogeniddel vagy egy (R^OJzO képletű anhidriddel reagáltatunk oldószerben, pl. éterben, úgymint dietil-éterben vagy tetrahidrofurán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
