200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
45 HU 200160 B 46 oCí-{[(l,l-Dimetil-6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-ami-no]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol 2,2 g metil-5-(bróm-acetil)-2-hidroxi-benzoát, 2,0 g 48. intermedier és 1,16 g N,N-diizopropil-etil-amin 40 ml EA-val készült oldatát 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml ER-ben feloldjuk, leszűrjük, és a szűrletet cseppenként hozzáadjuk 1,6 g litium-ammónium-hidrid 100 ml ER-rel készült szuszpenziójához, 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, 10 ml vizet adunk hozzá óvatosan, pH-ját 2 mól/1- -es sósavval 1-re, majd szilárd kálium-karbonáttal 8-ra állítjuk. A kapott szuszpenziót négyszer 200 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 150 ml töltet) tisztítjuk, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk bézsszinű szilárd anyag formájában <0,3 g), o.p.: 68-71 °C, tic [M] Rf = 0,2. 41. példa 42. példa (R)-(-)-4-Hidroxi-cO—{[(6-/3-fenil-propoxi/~ -hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 750 mg 55. intermedier 60 ml abszolút etanollal készült oldatát 150 mg (vízzel 50%-os pasztává eldolgozva) 10% palládium-oxid tartalmú elöredukált szénhordozós katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 2 óra alatt 70 ml hidrogént vesz fel az elegy. A katalizátort Hylfo segédanyaggal leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket FCS módszerrel EA-metanol-trietil-amin 80 : : 20 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk nagyon viszkózus olaj formájában (270 mg), faji. forg. [ci]a5S9 = -25,7° (C = 0,39 g/ml CHCb) Tlc (EA-metanol-trietil-amin 80 : 20 : 1) Rf = 0,22. Elemzési eredmény C21H35NO4 képlet alapján (X): talált: C 71,44 H 8,34 N 3,40 számított: 71,79 8,79 3,49. 43. példa 4-Hidroxi-cCí-{[(6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol-l-hidroxi-2- -naftalin-karboxilá t 66,5 mg 58. intermedier 8 ml etanollal készült oldatát 34 mg 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük, majd leszűrjük és bepároljuk. 54,6 mg maradék és 23,2 mg 1-hidroxi-naftalinsav 1 ml izopropanollal készült oldatát bepároljuk, így barna gumiszerű terméket kapunk. T.l.c. [EA, izopropanol, viz, NH3, 25 :: 15 : 2 : 2] Rf = 0,68 és 0,50. Az NMR spektrum szerint a termék a cim szerinti vegyület és a 20. példa szerinti vegyület elegye. 44. példa cÖ—{[( 6-/4-(l,3-Benzodioxol-5-il)-bu toxi/-hexil)-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol Az 1. intermedierből és az 59. intermedierből előállítva. FCTS [EA-CH3OH] 4 : 1, o.p.: 68-70 °C. A találmány szerinti vegyületek ßz-adrenoreceptorra kifejtett stimuláló hatását a következő módszerekkel határoztuk meg. Tengerimalac légcső-preparátum Légcsógyűrűket helyeztünk szuperfuzionáló berendezésbe, és folyamatosan szuperfuzionáltuk oxigénnal telitett fiziológiás (Kreb-féle) oldattal, amely 2,4.10'® mól/1 indometacint és 4.10'7 mól/1 atropint tartalmazott. A szuperfuzionálást 37 °C-on 2 ml/perc sebességgel végeztük. A preparátum tenziójában beálló változásokat izometriás feszültség mér ó eszközzel mértük. A preparátumokat a teszt idejére összehúzódásra késztettük oly módon, hogy a szuperfuzionáló folyadékba 2,9.10*® mól/1 prosztaglandin F2oC-t oldottunk. Standard izoprenalinnal két dózisnál (1.10-12 - 1.10"9 mól) görbét vettünk fel mindkét teszt kezdeténél kumulatív módon, mindkét esetben az elért relaxációt hagytuk maximumig növekedni, mielőtt a következő emelést végeztük volna. Ezután hagytunk időt (15-30 perc) a szövetnek a regenerálódásra. Majd koncentrációfüggő görbéket vettünk fel, először izoprenalinnal, majd a tesztvegyülettel. Ezeket a következő módon készítettük: alacsony koncentrációjú oldatokat (3.10*10 mól/1 izoprenalin; 1.10'10 mól/1 tesztvegyület) infuzionáltunk, amíg a szövet reakciója el nem érte maximumát, ekkor az infúziót leállítottuk, és a szövetet maximum 30 percig hagytuk regenerálódni. Ezután az eljárást megismételtük progressziven emelkedő koncentráció értékeknél, és így felvettük az egész koncentráció-görbét. A hatékonyságot úgy határoztuk meg, hogy az így felvett koncentráció-görbét összehasonlítottuk az előzőleg izoprenalinnal felvitt görbével, és az izoprenalinra vonatkoztatott hatékonyságban fejeztük ki, EC50 tesztvegyület azaz——..... értéket számoltunk. EC50 izoprenalin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
