200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
47 HU 200160 B 48 Minden reakció esetén mértük a hatás idejét is, itt az infúzió leállitásától az 50%-os regenerálódásig mért időt vettük. Hatásidógrafikont vettünk fel a szővetreakció terjedelmének függvényében, és ebből az 50%-os reakció hatásidejét határoztuk meg. Öntudatuknál levő tengerimalacok vizsgálata A találmány szerinti vegyületeknek a hisztamin által kiváltott hőrgó-ősszehúzódás elleni hatását vizsgáltuk ezzel a módszerrel. A módszer elve az, hogy a hörgöósszehúzódás a belélegzett levegő térfogatának csökkenéséhez, és így a légvétel arányának emelkedéséhez vezet. A tengerimalacokat teljes test plezitmográfba helyeztük, azaz olyan kamrába, amely egy gallérral két részre van osztva, egy fej- és egy test-kamrára. A test kamrában fellépő nyomásváltozást egy kisnyotnás átalakító segítségével figyeltük meg, ahonnan egy, a légzési arány folyamatos lineáris regisztrálására alkalmas készülék vezetett, amely egy pillanatnyi arányméróból és ahhoz kapcsolt grafikus rögzítőből állt. A fej-kamra egy expanziós kamrához volt kapcsolva, amelybe előre beállított koncentrációjú (általában 5 mg/ml) előre megállapított ideig (általában 10-15 másodpercenként) hisztamin-aeroszolt permeteztünk. Ezen idő elteltével a permetezést leállítottuk, de az állatot ebben a térben hagytuk, mig légzési aránya 40%-kal nem emelkedett, vagy 4 perc el nem telt (mindig a rövidebb időt vettük figyelembe). A hörgó-össehúzódás mértékét a légzési arány görbéje alatti terület adja. A tengerimalacokat időközönként kezeltük a fenti módon, mig légzési arányukban bekövetkezett változás konstans nem lett, ezután egy dózis tesztvegyületet kaptak, vagy aeroszol vagy orális adagolás formájában, és a hisztamin-választ az adagolás után először 30 perccel mértük újra, majd azonos időközönként 24 óra hosszat. A tesztvegyület dózishatárainak kimérésekor a maximális védóhatás dózis-függését mértük ki, és mértük a hisztamin-válasznak a tesztvegyület adagolása előtti szintre való visszatérésének idejét. Minden vegyületnél, minden dózist 4 állattal mértünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü fenetanol-amin-származékok - a képletben m értéke 2-tól 7-ig terjedő egész szám, n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám, azzal a megkötéssel, hogy m + n értéke 4-től 12-ig terjedő egész szám, Ar jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy 26-0(CHz)p0- képletü alkilén-dioxi-csoporttal - ahol p értéke 1 vagy 2 - helyettesített fenilcsoport, R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 és R2 csoportok együttes szénatomszáma legfeljebb 4- és savaddíciÓ6 sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rl jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletü amint - a képletben R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy védócsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidrogénné alakítható csoport - egy (III) általános képletü alkilezószerrel - a képletben m, n, R2 és Ar jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, és L egy kilépő csoportot képvisel - vagy redukálószer jelenlétében egy (IV) általános képletü vegyülettel - a képletben R2, m, n és Ar jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal - alkilezünk, majd az adott esetben jelenlevő védócsoportokat eltávolítjuk, vagy b) egy (VI) általános képletü vegyületet- a képletben Ar jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, R5 jelentése hidrogénatom vagy védócsoport, és X, X1, X2, X3 és X4 közül legalább az egyik redukálható csoportot képvisel, éspedig X jelentése alkoxi-karbonil-csoport, XI jelentése karbonilcsoport, X2 jelentése -CH=N- vagy -CO-NH- csoport, X3 jelentése -C0-(CH2)»-i, vagy m szénatomszámú alkenilén- vagy alkiniléncsoport, X4 jelentése n-1 szénatomszámú alkenilénvagy alkiniléncsoport, míg a többi csoport jelentése a következő: X jelentése -CH2OR6 képletü csoport, XI jelentése -CH(CH)- képletü csoport, X2 jelentése -CH2NR3- képletü csoport, X3 jelentése -CR3R2(CH2)«-i- képletü csoport, X4 jelentése (CH2)»-i képletü csoport ahol R6, R3, R2, Rl és m jelentése megegyezik az előbb megadottakkal - vagy egy védócsoportokat tartalmazó származékát redukáljuk, majd az adott esetben jelenlevő védócsoportokat eltávolítjuk, vagy c) egy (VII) általános képletü vegyületet - a képletben Z jelentése (b) vagy (c) képletü csoport, ahol L kilépő csoportot képvisel, R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy egy védőcsoport- egy (VIII) általános képletü aminnal - a képletben Yl jelentése hidrogénatom vagy katalitikus hidrogénezéssel azzá alakítható csoport, R1, R2, m, n és Ar jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65
