200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 200160 B 30 1,1 -Dime til-6-(2-fenil-e toxi )-h exil-am in 6,8 g 47. intermedier 100 ml etanollal készült oldatát 40 percig 0,5 g, 10%-os szénhordozós palládium katalizátor fölött hidrogénezzük, leszűrjük, és bepároljuk, így a cim szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (4,3 g). 48. intermedier 49. intermedier Metil-5-[2-(dimetil-amino)-l-hidroxi-etil]-2--(fenil-metoxi)-benzoát Dimetil-amin 33%-os etanolos oldata 156 ml-ét hozzáadjuk 105,8 g metil-5-(bróm-acetil)-2-(fenil-metoxi)-benzoát 1 1 abszolút etanollal és 1 1 THF-fel készült kevert szuszpenziójához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 25 g nátrium-bór-hidridet, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, hozzáadunk 500 ml vizet a maradékhoz. Az elegyet kétszer 500 ml EA-val extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel és BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepereljük. A kapott terméket FCS módszerrel EA-metanol-trietil-amin 80 : 20 : 1 arányú elegyével eluálva kétszer tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásbarna szilárd anyag formájában (59,8 g), o.p.: 79- -81 °C. 50. intermedier (R)-Metil-5-[2- (dimetil-aminoj-l-hidroxi-etil ]-2-(fenil-metoxi)~benzoát-[S-(R*,R*)-2,3-bisz-[(4-metil-benzoil)-oxi]-butándioát 50 g 49. intermedier 250 ml forró metanollal készült oldatát 60 g (-)-di-p-toluol-tartársav-monohidrát 250 ml forró metanollal készült oldatával elegyítjük. A kapott csapadékot leszűrjük, és metanolból háromszor átkristályosítjuk (25 ml/gramm), így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér tűs kristály formájában (16,4 g), o.p.: 169-170 °C, (oC]iWo = -103,3° (c = 0,51 g/ml metanolban). (R)-Metil-5-[2-(dimetil-amino)-l-hidroxi-etil]-2-(fenil-metoxi)-benzoát 16,4 g 50. intermediert megosztunk 175 ml EA és 8,4 ml 6 n ammónium-hidroxid között 175 ml vízben. A szerves fázist kétszer 100 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban bepereljük, és így a cim szerinti vegyületet kapjuk viszkózus olaj formájában (7,9 g), tlc [EA-metanol-trietil-amin (80 : 20 : 1)] Rf = 0,23. 51. intermedier 52. intermedier (R)-ß-Hidroxi-3- (metoxi-karbonil)-N,N,N-trimetil-4-(fenil-metoxi)-benzol-etán-amin-jodid 7,85 g 51. intermedier és 17,5 ml metil-jodid 55 ml acetonnal készült oldatát 3 óra hosszat nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő' alatt forraljuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, és 100 ml kloroformot adunk a maradékhoz. A kapott csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, és 12,2 g terméket kapunk, melyet metanolból átkristályositunk, és így a cim szerinti vegyületet kapjuk (4,5 g) fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 85- -120 °C, [oC]2°.2d = -32,2° (c = 0,7 g/ml DMSO-ban). 53. intermedier (R )-Metil-5-oxiranil-2- (fenil-metoxi hbenzoá t 52. intermedier 200 ml acetonitrillel készült meleg szuszpenziójához hozzáadunk 5,5 g tetrametil-ammónium-fluorid-bi-metanol-szolvátot, és visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük, mialatt a desztillátumot folyamatosan szedjük, 2,5 óra hosszat. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban szemiszilárd állapotig bepároljuk. Hozzáadunk 100 ml vízmentes ER-t, és az elegyet újra leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott olajat FCS módszerrel CX-EA-trietil-amin 80 : 20 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (1,98 g), [cC]23'3d = +19,9° (c = 0,86, benzolban), tlc [CX-EA-trietil-amin (80 : 20 : 1)] Rf = 0,14. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 17
