200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 200160 B 32 (R)-Metil-5-(l-hid roxi-2-[ (benzil)-( 6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-etil}-2-(feni}~metoxi)-benzoát 1,9 g 53. intermedier és 2,17g szabad bázis formájában levő 22.-. intermedier 50 ml metanollal készült oldatát 6 óra hosszat nitrogén atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradék olajat FCS módszerrel CX-EA-trietil-amin 75 : 25 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában (2,1 g), (oCj^D = -62,4° (c = 0,74 g/ml), tlc. [CX-EA-trietil-amin (80 : 20 : 1)] Rf = = 0,12. 54. intermedier 55. intermedier (R)-(-)-4-(Fenil-metoxi)-o/F-{[(benzil)-(6-/3- -fenil-propoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 2,0 g 54. intermedier 40 ml THF-fel készült oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 300 mg lítium-alumínium-hidrid 40 ml vízmentes THF-fel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk. A reakcióelegyet olajfürdőn 80 °C-ra melegítjük, és visszafolyatás mellett 5 percig keverjük. A lehűtött reakcióelegyhez óvatosan hozzáadunk 40 ml vizet és 40 ml ER-t. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml ER-rel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vá; :::iban bepároljuk. A maradékot FCS mó .-.errel CX-EA-trietil-amin 66 : 33 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, így a cim szerinti vegyületet kapjuk tiszta, színtelen olaj formájában (1,70 g), [cC]2o = -64,6° (c = 0,6 g/ml kloroformban), tlc [CX-EA-trietil-amin(66 : 33 : 1)] Rf = 0,15. 56. intermedier [4-(4-Bróm-butoxi)-butil]-benzol A 21. intermedierhez hasonló módon állítjuk elő 8,6 g 1,4-dibróm-butánból és 2 g benzol-butanolból, termelés: 2,44 g, tlc [CX-EA (9 : 1)] Rf = 0,68. 57. intermedier {4-[ (6-Bróm-hexil)-oxi]-l-butinil}~ benzol 2,0 g 4-fenil-3-butin-l-ol, 10,0 g 1,6-dibróm-hexán 15 ml 50 tömeg/térfX-os vizes nátrium-hidroxid és ) 0,25 g tetrabutil-aramónium-biszulfát elegyét 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 30 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 70 ml ER-rel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 300 ml) [A] eluálószerrel tisztítjuk, igy a cim szerinti terméket kapjuk színtelen olaj formájában (3,43 g). T.l.c [A] Rf = 0,2. 58. intermedier 4-hidroxi-oC1 -[/(/6-/(4-fenil-3- b u tinilhoxi/-hexil}-amino/-metil]-l,3-benzol-dimetanol- hidrát 3,1 g 57. intermediert 70 °C-on cseppenként hozzáadunk 2,0 g cCMamino-raetil)-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol és 2,58 g N,N-diizopropil-etil-amin 50 ml DMF-fel készült oldatához. Az oldatot 70-75 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd a DMF-t ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 150 ml) EA : metanol : trietil-amin 97 : 7 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk. A kapott narancsszinű olajat 80 ml ER-rel trituráljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában (0,50 g), o.p.: 67-69 °C. T.l.c. [M] Rf = 0,15. 59. intermedier 5-{4-[6-(Bróm-hexil)-oxi]-butil}-l,3-benzodioxo lan A 21. intermedierhez hasonló módon, 9,5 g 1,6-dibróm-hexánból és 2,5 g 31. intermedierből állítjuk elő. A kapott termék menynyisége 3,2 g. T.l.c. [CX-EA] 4 : 1, Rf = 0,43. 1. példa 4-Hidroxi-cö--{[(6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol-hidrát 0,93 g 1. intermedier, 1,6 g 2. intermedier, 1 ml piridin és 25 ml DMF elegyét 2 hétig szobahőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 250 ml [I] eluálószerrel tisztítjuk, és sárga olajat kapunk. Az olajat ER-rel trituráljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásfehér szilárd anyag formájában (0,20 g) o.p.: 89-91 °C, tlc [M] Rf = 0,1. 2. példa 4-Hidroxi-xi-{[(6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-ami-no]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
