200102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mechanikai terheléssel szemben stabilizált vizes inzulin-készítmény előállítására
7 IIU 200102 B 8 cinket 35-50 ug Zn2' mennyiségben használjuk 100 egység inzulinra. A protamin menynyisége például 0,28-0,6 mg, 100 egység inzulinra, protamin-szulfálra számolva. Ilyen módon a hatásukat különösen hosszú ideig kifejtő készítményeket állíthatunk elő, amelyek eddig nem voltak hozzáférhetők, és amelyek alkalmazása fontos, mivel az inzulinadagoló készülékekkel végzett gyógyításból szerzett újabb felismerések szerint előnyösnek látszik az inzulin bazális mennyiségének a használata. Fiziológiailag elfogadható és az inzulinokkal összeférhető vivőközegként olyan steril vizes oldat szolgálhat, amely a szokásos módon, például glicerin, konyhasó, glukóz hozzáadása folytán a vérrel izotóniás, és emellett még egy vagy több szokásos konzerváló szert, például fenolt, m-krezolt, benzilalkoholt vagy p-hidroxi-benzoesav-észtert is tartalmaz. A vivőközegben pufferanyag, például nátriumacetát, nétriumcitrát, nátriumfoszfát, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán is jelen lehet. A pH értékének beállításához híg savakat, általában sósavat, illetve hig lúgokat, többnyire nátriumhidroxidot használunk. A találmány értelmében a mechanikai terheléssel szemben stabilizált vizes inzulinkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy vizes inzulinkészítményhez fiziológiailag elviselhető sűritőszert és adott esetben valamely ismert, fiziológiailag elviselhető felületaktív anyagot adunk. A találmány szerint előállított készítmények különlegesen jó stabilitással rendelkeznek, és szubkutén vagy intramuszkuláris beadás esetén nyújtott hatásuk van. Az .ismert, fiziológiailag elviselhető felületaktív anyag' kifejezés a jelen találmány elsőbbségi napja előtt publikált inzulinkészítményekben használt felületaktív anyagok körét öleli fel. A találmány szerint előállított készítményeket a diabétesz mellitusz kezelésénél alkalmazzuk, különösen folyamatos inzulinadagolásra szolgáló berendezések segítségével. Alkalmazásukkal elkerüljük az inzulin adszorpcióját vagy denaturálódását, amely az ismert készítményeknél a felületeken és más fázishatár-felületeken bekövetkezik, különösen kromatográf iával vagy kristályosítással végzett tisztításnál, tárolásnál és a terápiás alkalmazásnál. A találmány szerint előállított inzulinkészítményeket a diabétesz mellitusz kezelésére parenterálisan, azaz intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan adhatjuk be. A felületaktív anyagot tartalmazó készítmények tartós hatása a szubkután beadásnál a legkifejezettebb, azonban az intramuszkuláris befecskendezésnél is jól megfigyelhető. A találmány szerinti tiszta, oldott inzulinkészítmények intravazális beadás esetén gyorsan hatnak, ugyanúgy, mint az ismert oldott inzulinok. Ezért kiválóan alkalmasak automatikus adagoló készülékekkel, például szivattyúkkal történő alkalmazáshoz, amikor a fi szervezetbe bevitt inzulinnak azonnal hatékonynak kell lennie, mivel csak ilyen módon lehetséges a gyors szabályozás, például a vércukorszintnek megfelelően. Némely adagolási megoldásnál szükséges, vagy legalább is előnyös, hogy gázmentesitett inzulinoldatot töltsünk a készülék tartályába. Számos alkalommal bebizonyosodott ugyanis, hogy az inzulin számára a leginkább hátrányos, ha egyidejűleg érintkezik a szerkezeti anyaggal és a levegővel. Ez a szokásosan használt inzulinoldatoknál gyakorlati problémát jelent, mivel a gyártó által esetleg gáztalanitott oldatokban végül ismét oldódik a levegőmozgatás (például szállítás) és diffúzió következtében. Ezzel szemben a találmány szerinti megdermedt gél - amelyet folyadékként gázmentesitettünk - lényegesen kevésbé van kitéve ennek a behatásnak. Ezért esetleg lemondhatunk a közvetlenül a szivattyúban való alkalmazás előtt történő körülményes gázmentesitésről, aminek következménye a sterilitás elvesztése is lehet. A találmány szerinti készítmények további gyakorlati előnye az, hogy abban az esetben, ha a tárolási hőmérsékleten megdermedt gélekről van szó, elkerülhető a közvetlen érintkezés a dugóval. A szokásosan alkalmazott dugók ugyanis hajlamosak például a stabilizátorok megkötésére, ami, tekintettel ez utóbbiak kis mennyiségére, nehézségeket okozhat. A találmány az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A példák szerint előállított valamennyi készítmény 4 °C-on mért viszkozitása 1,75 mPa.s felett van. A dextrén utáni szára, például 60, a móltömeget adja meg, ha megszorozzuk 103 értékkel. A desztillált víz mindig 7,3 pH-értékü, p.i. A Polygeline a Behringwerke AG (Marburg) terméke. 1-3, példa 20% Polygeline-tartalmú inzulinkészítmények Az 1. példa szerint steril körülmények között elegyítettük az alábbi steril oldatokat: a) 250 g Polygeline, liofilizélt, desztillált vízzel 1 liter térfogatra feltöltve, és b) 4,464 g humán inzulin (28 N.E./mg), 21,25 g glicerin, 7,50 g trisz(hidroxi-metiD-amino-metán, 3,375 g fenol, olyan mennyiségű vízmentes cinkklorid, hogy a teljes cinktartalom 0,035 g és 0,0125 g poli(propilénglikol), amelynek mindkét oldalához mintegy 5% polietílénglikolt polimerizáltunk (közepes molekulasúly 1800), desztillált vízzel 250 ml térfogatra feltöltve, A 2. példa szerint az 1. példát ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy a b) oldathoz nem adtunk poli(propi)én-glikol)-t. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
