200102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mechanikai terheléssel szemben stabilizált vizes inzulin-készítmény előállítására
9 HU 200102 B 10 A 3. példa szerint steril körülmények között elegyítettük az alábbi steril oldatokat: a) 200 g Polygeline, desztillált vízzel 800 ml térfogatra feltöltve, és b) 1,429 g humán inzulin (28 N.E./mg), 5 1,50 g m-krezol, 1,00 g fenol, 17,00 g glicerin, olyan mennyiségű vízmentes cinkklorid, hogy a teljes cinktartalom 0,028 g és 0,030 g lecitin, desztillált vízzel 200 ml térfogatra feltöltve. 10 Az 1-3. példák szerint előállított oldatokat a szokásos módon üvegpalackokba töltöttük. 15 °C körüli hőmérsékleten tiszta gélekké dermedtek meg, amelyek inzulintartalma 100 N.E./ml volt. 15 4-8. példa 8% illetve 16% dextránt tartalmazó inzu- 20 linkészitmények A 4. és 5. példa szerint steril körülmények között elegyítettük az alábbi steril oldatokat: a) 180 g dextrén 60 illetve 160 g dext- 25 rán 60, desztillált vízzel 800 ml térfogatra feltöltve, és b) 3,571 g humán inzulin (28 N.E./mg), 6.00 g trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán, 2.00 g krezol, 1,00 g fenol, 17,00 g glicerin, 30 olyan mennyiségű vízmentes cinkklorid, hogy a teljes cinktartalom 0,028 g és 0,010 g poli(propilén-glikol) (lásd az 1. példát), desztillált vízzel 200 ml térfogatra feltöltve. A fentiek szerint előállított készítménye- 35 két a szokásos módon üvegpalackokba töltöttük. A 6-8. példa szerint a 4. példának megfelelő összetételű inzulinkészítményeket állítottunk elő, amelyek azonban 10 illetve 20% .jo mennyiségű, eltérő molekulatömegü dextránt tartalmaztak (lásd az 1. táblázatot). 9. példa 20% Polygeline-tartalmú proinzulinkészítmény Steril körülmények között elegyítettük az alábbi steril oldatokat: a) 20 g Polygeline, desztillált vízzel 80 ml térfogatra feltöltve, és b) 100 mg sertés proinzulin, 0,21 g kristályos nátriumdihidrogénfoszfát (NaHz- P04-2H20), 0,30 g m-krezol, olyan mennyiségű cinkklorid, hogy a teljes cinktartalom 0,0012 g és 0,010 g polioxietilén-23-lauriléter (molekulasúlya 1200), desztillált vízzel 20 ml térfogatra feltöltve. 10. és 11. példa 8% Polygeline-tartalmú inzulinkészítmény Steril körülmények között elegyítettük az alábbi steril oldatokat: a) 1 liter 10%-os Polygeline-oldat, és b) a 10. példa szerint 1,786 g sertés inzulin illetve a 11. példa szerint 1,786 g humán inzulin (mindig 28 N.E./mg), továbbá 4,25 g glicerin, 1,50 g trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, 2,50 g fenol és olyan mennyiségű vízmentes cinkklorid, hogy a teljes cinktartalom 0,014 g, desztillált vízzel 250 ml térfogatra feltöltve. A fentiek szerint előállított készítmények a biológiai vizsgálat szerint 40 N.E./mg inzulint tartalmaztak. Az 1. példa és a 4-8. példa szerinti készítmények fizikai stabilitása Perisztaltikus szivattyúval szabványosított körülmények között végzett szivattyúzási kísérlet során (37 °C, mozgatás 12 N.E./ nap mértékű szivattyúzással) az alábbi stabilitási adatokat kaptuk. 1. táblázat Oldat Az első zavarosodás megjelenéséig eltelt idő Viszonylagos stabilitás H-inzulin HoechsU’ü 3 nap 1 1. példa szerinti b) oldat, desztillált vízzel 1,25 1 térfogatra feltöltve 45 nap 15 1. példa szerinti készítmény >80 nap >27 8% dextránt tartalmazó készítmény (4. példa) >60 nap >20 16% dextránt tartalmazó készítmény (5. példa) >80 nap >27 10% dextrán 32 tartalmú készítmény (6. példa) >60 nap >20 10% dextrén 100 tartalmú készítmény (7. példa) >60 nap >20 20% dextrán 100 tartalmú készítmény (8. példa) >80 nap >27
