200102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mechanikai terheléssel szemben stabilizált vizes inzulin-készítmény előállítására
5 11U 200102 B 6 Ezért a találmány szerinti készítmények, különösen azok, amelyek felületaktív anyagokat tartalmaznak, különösen jól tárolhatók. Felhasználás előtt a géleket, az ismert inzulinkészítményeknél szokásos módon, szobahőmérséklet és testhőmérséklet közötti hőfokra melegítjük. Ekkor azok elfolyósodnak, azonban ennek ellenére megnövelt viszkozitással rendelkeznek a hagyományos inzulinoldatokhoz képest. A szuszpenziókból ekkor rendszerint nem kezdődik meg azonnal a kiülepedés, ennek következtében kevésbé könnyen léphetnek fel inhomogenitások és adagolási hibák, A tiszta gélkészítményeknél természetesen nem tapasztalható inhomogenitósi probléma. Minden esetben használhatók a szokásos befecskendező készülékek. A találmány szerint előállított gélek megnövelt fizikai stabilitása még testhőmérsékleten, tehát cseppfolyós állapotban is bizonyos mértékig fennáll. Ha az igy nyert oldatokat rotációs kísérlet során 37 °C-on hóterhelésnek és mechanikai terhelésnek vetjük alá, akkor a hagyományos inzulinoldatokéhoz képest mintegy 3-5-szörös stabilitás figyelhető meg (a hagyományos inzulinoldatok nem tartalmaznak sűrítöszert). A találmány szerinti, felületaktív anyagokat tartalmazó inzulinkészitények közül előnyösek azok, amelyekben a 18 609 sz. európai szabadalmi leírásból ismert, láncforraájú alapszer kezetű, felváltva gyengén hidrofób és gyengén hidrofil lánctagokat tartalmazó felületaktív anyagok vannak jelen. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyekben egy (IV) általános képletű homopolimerizátum, keverék polimerizátum vagy blokkpolimerizátum van jelen, ahol a képletben Xn jelentése az (V) vagy (VI) általános képletű, n tagot tartalmazó lánc, ahol a tagok tetszés szerinti sorrendben helyezkednek el, n értéke 2-80, előnyösen 8-45, Y jelentése -0- vagy -NH- csoport, R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, s az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, azonban a lánctagoknak legalább a felében megtalálható X, amelynek jelentése metil- vagy etilcsoport, s R2 és R3 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy egy szerves maradék. R2 és R3 jelentése előnyösen 1-20 szénatomos alkilcsoport, 2-20 szénatomos karboxi-alkil-csoport vagy az alkilláncaban 1-10 szénatomos alkil-fenil-csoport, ha viszont Y jelentése -NH- képletű csoport, R2 csak 1- -20 szénatomos alkilcsoport lehet. R2 és/vagy R3 többértékű is lehet, s három vagy több Xn polialkoxilánccal elágazó termékekké alakított lehet. Ezek a vegyületek már 2-200 mg/1 koncentrációban hatékonyak. Felületaktív anyagokként alkalmazhatjuk továbbá a 32 40 177 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismert, (III) általános képletű foszfolipideket, ahol R4 és R5 jelentése az ott megadott, s e szubsztituensek mindig 8-22, előnyösen 12-22 szénatomot tartalmaznak. Ezeknek a vegyületeknek a koncentrációja általában 1-20, előnyösen 1-10, célszerűen 2,5-7,5 súly%. Példaként ilyen hidrofil csoportokra a következőket említhetjük meg: 2-(trimetil-amraónium)—etil—, 2-amino-etil-, 2-karboxi-2-amino-etil-, 2,3-dihidroxi-propil- vagy 2,3,4,5,6-pentahidroxi-ciklohexil-csoport. Előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol R4 és R5 egy-egy alkil-karbonil-csoportot jelent. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol R6 jelentése 2— (tri— metil-ammónium)-etil-csoport - ezek a vegyületek lecitinként ismertek -, továbbá azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol R4 és R5 jelentése egy-egy 8-16 szénatomos vagy 12-16 szénatomos alkil-karbonil-csoport, R6 jelentése 2-(trimetil-ammónium)-etil-csoport. Célszerűek ez utóbbi vegyületek közül azok, ahol R4 és R5 jelentése egy-egy oktanoilcsoport. Felületaktív anyagként szóba jönnek továbbá a 29 17 535 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból és a WO-A 83/00288 sz. szabadalmi bejelentésből ismert polioxi-alkilén-vegyületek, így a (II) általános képletű vegyületek, ahol R7 jelentése 8- -15 szénatomos alkilcsoport vagy egy megfelelő olefincsoport, m értéke 2-25 közötti egész szám. Ezeket a vegyületeket általában 2-200 mg/1 koncentrációban adjuk a készítményekhez. R7 jelentése előnyösen 12 vagy 13 szénatomos alkilcsoport, m értéke előnyösen 4-23, célszerűen 6-15. Az összes találmány szerinti készítmény elvben elkészíthető oldott vagy amorf vagy kristályos inzulinból (tiszta illetve zavaros géleket kapunk). A készítmények pH-értéke általában 2,5-8,5, célszerűen 6-8, s előnyösen tartalmaznak egy alkalmas izotóniás szert, egy alkalmas konzerválószert és adott esetben egy alkalmas pufferanyagot, például az alább felsoroltak közül. A hatóanyag célszerűen oldott alakban van jelen. A találmány szerinti készítmények - felületaktív anyagok nélkül - állatkísérletekben a megfelelő, sűrítőszer adalékot nem tartalmazó összehasonlító készítményekhez kifejezetten tartósabb hatást biztosítanak, s a nyújtott hatás mértéke növekszik a sűrítószer mennyiségének a növelésével (3. ábra). Ez a megfigyelés rendkívül meglepő, különösen azoknál a vizsgált készítményeknél, amelyek testhőmérsékleten folyékonyak. Ezeknél tehát nem figyelhető meg az ismert nyújtott hatású készítményeknél tapasztalható rossz oldhatóság (kristályos vagy amorf szuszpenziók ). Arra is lehetőség van, hogy a tartós hatást ismert, nyújtott hatást biztosító segédanyagokkal, például alkalmas mennyiségű cink, surfén, globin vagy protamin-szulfát hozzáadásával fokozzuk. Az alkalmazott cinkmennyiség legfeljebb 100 pg Zn2* lehet, 100 inzulinegységre vonatkoztatva. Előnyösen a 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
