200102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mechanikai terheléssel szemben stabilizált vizes inzulin-készítmény előállítására
3 HU 200102 B 4 atomos alkil-amin-max-adék, homopolimerizátmn, blokkpolimerizátum vagy keverékpolimerizátum alakjában, 2-200 mg/1 koncentrációban. A 18609 sz. európai szabadalmi bejelen- f, tés a denaturálódással szemben ellenálló inzulinoldatokat és sokféle más fehérje oldatát ismerteti. Ezek az oldatok lánc alakú alapszerkezetű felületaktív anyagot tartalmaznak, ahol a láncok tagjai felváltva gyengén hidro- 10 fóbok és gyengén hidrofilok. A WO-A 83/00288 sz. közzétett szabadalmi leírás olyan stabil vizes inzulinkészítményeket ismertet, amelyek inzulinadagoló berendezésekhez alkalmazhatók. A készítmények 15 pH-értéke 6,5-9 közötti, s 1000 ppm mennyiségben tartalmaznak egy (II) általános képletü polioxietilén-alkilétert, ahol R7 jelentése telített vagy telítetlen 8-15 szénatomos alkilcsoport, m értéke pedig 2-25 közötti egész 20 szóm. A 32 40 177 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismertek olyan, fizikailag stabilizált inzulinoldatok, amelyek stabilizálást biztosító mennyiségben 25 tartalmaznak egy (III) általános képletü foszfolipidet, ahol R4 és R5 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, alkil-karbonil-, alkenil-karbonil-, alkándienil-karbonil-, alkántrienil-karbonil- vagy alkántetraenil-kar- 30 bonil-csoport, azzal a megszorítással, hogy R4 és R5 nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, R6 jelentése hidrofil csoport. Ezek a felületaktív stabilizátorok rendkívül hatékonyak, és jelentősen növelik az 35 inzulinoldatok rázással szembeni stabilitását. A rázás kétségkívül negatívan befolyásolja az inzulint az adagoló berendezésekben. Kiderült azonban, hogy különösen a perisztaltikus szivattyúkban az elasztomerből 10 készült szivattyúcső okozta összenyomás és/vagy a nyíróhatások, amelyek számos szivattyútipusnál fellépnek, szintén hátrányosan befolyásolják az inzulin stabilitását. Ilyen módon, a különféle ismert stabilizátorok hoz- 35 záadása ellenére is inzulin válhat ki a szivattyúcsövekben vagy a katéterekben. Inzulinon a következők során egységes termékeket vagy több inzulin keverékét értjük, s nemcsak emberi vagy állati eredetű r,0 inzulint, például marha- vagy sertésinzulint, hanem szélesebb értelemben vett inzulinokat, azaz módosított inzulinokat, például dez-Phe Bl-inzulint (lásd például a 20 05 658 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást és a 46 979 sz. európai szabadalmi leírást), vagy a B-láric C-végződésén bázikusan módosított inzulint, mint a P 33 26 472.4, P 33 27 709.5, P 33 33 640.7 és P 33 31 407.8 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzété- q) teli iratban ismertetett inzulin-B31-Arg-0H vagy inzulin-B31-Arg-Arg-OH, vagy egyéb proinzulinokat vagy proinzulin-analógokat (lásd például a 32 32 036 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratot), valamint alkálifém- és ammóniumsókat értünk. Több ilyen inzulin is jelen lehet keverékben. Az inzulin koncentrációja az oldhatóságtól függően legfeljebb mintegy 1500 N.E./ml lehet, előnyösen 5 és 1000 N.E./ml közötti. A nyújtott hatású készítményekben egy vagy több inzulin tetszés szerinti hányada, egymástól függetlenül, oldott, amorf és/vagy kristályos alakban lehet jelen. Sűrítőszerként (gélképzőszerként) fiziológiailag elviselhető polimerek jönnek tekintetbe, ezért a találmány szerinti készítményekben erre a célra dextrónt és/vagy részlegesen hidrolizált, diizocianáttal hálósított zselatint (ilyen például a .Polygeline’ néven kereskedelmi forgalomban beszerezhető készítmény) alkalmazunk. A sűrítőszerek biztosítják azt, hogy az inzulinkészítmény alacsony hőmérsékleten, például 4 °C-on, többé-kevésbé sürünfolyó vagy hidrogél legyen. A találmány szerinti készítmények 4 °C-on mért viszkozitása előnyösen legalább 1,75, célszerűen legalább 2,5 mPa.s. A gélek részben már szobahőmérsékleten vagy a testhőmérséklet közelében elfolyósodnak. A nagy fizikai stabilitással rendelkező, találmány szerinti készítmények előnyösen legalább 1%, célszerűen 2-20 súly% sűrítőszert tartalmaznak. Már kis mennyiségű sűritőszer hozzáadása esetén is hidrogélek képződnek, elegendő ehhez körülbelül 0,2% agar-agar vagy 0,6% zselatin hozzáadása. A sűritőszer mennyiségének felső határa 20%; az alkalmazandó mennyiség a sűritószer típusától is függ. Ha a sűritószer elégé nagy mennyiségben van jelen, mindegyik készítményre jellemző, hogy a tárolási körülmények között szilárd alakban mint hidrogél van jelen. Ez előnyös a fizikai stabilitás szempontjából, mivel ismeretes, hogy a mozgatás jelentős mértékben meggyorsítja az oligomerképzödést és a denaturálódóst, tehát ezek a folyamatok bizonyosan nem zárhatók ki elvileg a folyékony inzulinkészítmények kezelésénél. A gél alakjában történő tárolás azért is előnyös lehet, mivel a tároláskor ez a forma lényegesen homogénebb marad, mint az oldat illetve a szuszpenzió. Például kiülepedett kristályszuszpenzióknál hosszabb ideig tartó tárolás esetén viszonylag stabil kristályasszociátumok képződnek, amelyeket azután csak nehezen lehet homogén szuszpenzióvó felrázni. Ennek következtében hibás adagolás következhet be. Ha viszont a kristályszuszpenzió homogén alakban van jelen egy gélbe .befagyasztva’, akkor az inzulinmolekulák csak lassan tudnak az edény falához vagy a folyadék/levegő határfelülethez diffundálni, és így kizártak a fenti hatások. Emellett jelentős mértékben csökkennek a mozgások és örvénylések a gélen belül a kezelés során. ■1
