200098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptikus fekélyek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 200098 B o A találmány tárgya eljárás peptikus fekélyek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A peptikus fekély a gyomor és/vagy duodénum nyálkamembránjának fekélyesedése; a nyálkamembránt - annak különböző okok, például fizikai vagy fiziológiai stresszhatás által kiváltott agresszív faktorokkal szembeni csökkent ellenállása következtében - a sósav és a pepszin károsítja. Napjainkban a gyomorsav, mint agreszszív faktor semlegesítésére nátrium-hidrogén-karbonátot és alumínium-vegyületeket használnak. A peptikus fekélyek kezelésére szokásosan használt gyógyszerek közé tartoznak például az antikolinerg szerek, a gyomorvédő szerek, a nyálka vérátáramlását javító szerek és a H2-receptor antagonisták. A peptikus fekélyek kezelésére alkalmazott szereket hosszú időn keresztül alkalmazzák, és a lehető legkevesebb mellékhatással, valamint nagy hatékonysággal kell rendelkezniük. Azonban a rendelkezésre álló szerek nem mindig kielégitóek, biztonsági és hatékonysági szempontból. Ezenkívül további probléma a fenti szerek alkalmazásakor, hogy a gyógyszeres kezelés befejezése utón a fekély kiújul. Például a Hz-receptor antagonists hatású vegyületek a gyomorsav-szekréció gátlásával igen hatásosak a gyomor- és duodénum-fekélyek kezelésében, de a gyógyszeres kezelés befejezése után a fekély az esetek nagy többségében kiújul. A peptikus fekélyek kezelésére alkalmas előnyösebb vegyületekre irányuló kutatásaink során azt tapasztaltuk, hogy az 1,2,3,4— -tetrahidro-3-metil-l-(5-oxo-hexil)-7-propil-purin-2,6-dion (ismert, nemzetközileg használt nevén propentofillin) és a rokonszerkezetű vegyületek igen hatékonyak, és biztonságosan alkalmazható új hatóanyagok a peptikus fekélyek kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított, peptikus fekélyek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények tehát hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése 4-oxo-pentil- vagy 5-oxo-he-xil-csoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, és R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport - tartalmaznak. A propentofillin - azaz egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí jelentése 5-oxo-hexil-csoport, R2 jelentése metilcsoport és Ra jelentése propilcsoport - egy xantinszármazék, amelyről kimutatták, hogy tágítja az agyi véredényeket, javítja az agy energiametabolizmusát, a vörösvértestek deformálhatóságót, és az agy-ödémát, és csökkenti a vér viszkozitását (lásd például a 4 289 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Tapasztalataink szerint a propentofillin és a hasonló szerkezetű vegyületek a fenti hatásokon kívül gyomorfekély elleni hatással is rendelkeznek. A pentoxifillin - 7-es helyzetben metilcsoporttal helyettesített propentofillin - fekélyellenes aktivitását Vorobyev és Samsonov [Ter. Ark. 57, 52-55 (1985)1 mór ismertették. Azonban e vegyület hatékonysága nem elég nagy ahhoz, hogy peptikus fekélyek kezelésére alkalmas hatóanyagként kilátásos vegyületet jelenthetne, ezenkívül nincs szignifikáns gyomorvérzést gátló hatása. A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagok - amint azt alább ismertetjük - sokkal hatékonyabbak, mint a pentoxifillin, és toxicitásuk kicsi, valamint előnyösen szignifikáns gyomorvérzést gátló hatásuk is van, ami azt jelzi, hogy nagy valószínűséggel kevés mellékhatással rendelkező, hatásos fekélyellenes hatóanyagokat jelentenek. Az (I) általános képletű hatóanyagokat orálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkuláris és rektális úton egyaránt alkalmazhatjuk. A klinikai dózis körülbelül 300-900 mg/60 kg testtömeg, előnyösen körülbelül 150-600 mg/60 kg testtömeg. Dózisformaként alkalmazható például a tabletta, cukorbevonatos tabletta, pirula, kapszula, por, granula, kúp és injekció. A tablettákat, cukorbevonatos tablettákat, kapszulákat és granulákat előnyösen orálisan, az injekciókat parenterálisan és a kúpokat rektálisan alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületeket külön-külön, vagy kombinációban, vagy más peptikus fekélyellenes szerekkel kombinálva is alkalmazhatjuk, beleértve a savközómbösítö szereket is. Injektálásra injekciókészítésre alkalmas porokat használhatunk. Ebben az esetben az (I) általános képletű vegyületeket egy vagy több vízoldható segédanyagot, például mannitot, szacharózt, laktózt, maltózt, glükózt vagy fruktózt tartalmazó vízben oldjuk. Ezután az oldatot csövekbe vagy ampullákba töltjük, majd az oldat liofilizálÓBa után leforrasztjuk. Orális alkalmazásra a fent említett dózisformákon kívül enterális bevonattal ellátott készítményeket is alkalmazhatunk. Ebben az esetben tablettákat, granulákat vagy finom kapszulákat készíthetünk, az alábbi adalékanyagok szükség szerinti alkalmazásával: hordozóanyagok - például mannit, szacharóz, laktóz, maltóz, keményítő, szilícium-dioxid és kalcium-foszfát -; csúsztatóanyagok - például talkum és magnézium-sztearát -; kötőanyagok - például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, zselatin és gumiarábikum -; és dezintegrálódást elősegítő anyagok - például kalcium-karboxi-metil-cellulóz. Ezután a tablettákat, granulákat vagy finom kapszulákat kívánt esetben színezőanyagot - például titán-dioxidot - tartalmazó, egy vagy több enterális bevonásra alkalmas alapanyaggal bevonjuk. Az enterális bevonásra alkalmas alapanyag például cellulóz-acetát-ftálát, hidr-3 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
