200094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér reológiai tulajdonságainak befolyásolására szolgáló, doxaminolt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200094 B 2 A doxaminol, kémiai nevén: N-metil-N-f 2-(6,ll)-dihidrodibenz| b,e]oxepin-ll-il-etil]-l-amino-3-fenoxi-propanol-(2), ismert vegyület, amely a béta-receptorokra hat és a szív verőtérfogatát növeli. Ez a vegyület a tárgya a DE-PS 23 35 943 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásnak. Hasonló tulajdonságokkal rendelkező, analóg szerkezetű vegyületeket írnak le a DE-PS 1 568 145 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban, ahol azt is megemlítik, hogy az említett hatás a vénás vérraktárok kiürülése révén következik be. Az említett hatást hipotónia (alacsony vérnyomás) és ortosztatikus panaszok (különösen a vízszintes helyzetből függőleges helyzetbe történő átmenetkor fellépő vérnyomásesés) kezelésére lehet hasznosítani. Meglepő módon azt találtuk, hogy a doxaminol a vér Teológiai (vagyis folyási) tulajdonságait is befolyásolja. Ennek következménye, hogy az indikációs terület a fenti ortosztatikus panaszokon és a hipotónián túlmenően még a perifériás erek, a koszorúerek és az agyi erek akut és krónikus vérétáramlási zavaraival is kibővül. Mindezekhez hozzájön még az is, hogy a doxaminol - a további kórképek kezelésére irányuló alkalmassági vizsgálatok szerint - a vér folyási tulajdonságainak csökkenésével kapcsolatban fellépő betegségek kezelésére is használható. Ilyen például a polycytaemia vera (a vörösvérsejtek számának kóros megnövekedése) vagy bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, különösen ha azokat a vér folyási tulajdonságai, mint például a vörösvérsejtek alakulási képességének csökkenése, illetve a plazma magasabb viszkozitása, kedvezőtlen irányban befolyásolják. A doxaminol általunk felismert tulajdonságai igen meglepőek a következők miatt. A ß-receptorok az adrenalin és noradrenalin specifikus kötődési helyei a szervezetben. Amikor az adrenalin vagy a noradrenalin megkötődik egy ß-receptoron, a receptort tartalmazó sejtben megnő a ciklikus AMP mennyisége. Ez a növekedés szervenként eltérő farmakológiai hatást vélt ki. A szív esetében nő a frekvencia és a kontraktilis erő; az erek és a hörgőizomzat kitágulnak; a zsírszövetben megnő a lipolízis a zsírsejtekben, st.b. A fl-receptor-blokkolók gátolják a szervezetből származó adrenalin és noradrenalin fenti hatásait. így például fl-receptor-blokkolók adagolása hatására csökken a szivfrekvencia és a kontraktilis erő, összehúzódnak a vérerek, a perifériás érellenállás növekszik. Tipikus fl-receptor-blokkolók például a propranolol és a metoprolol. Ezzel szemben az olyan anyagok, mint az adrenalin és a noradrenalin fl-receptor-stimulálók, más néven fl-szimpatomimetíkumok; ezek a fl-blokkolók abszolút ellentétei. Ha egy állatnak intravénásán, orálisan vagy más módon doxaminolt adunk be, ennek hatásprofilja teljes mértékben megfelel egy fl-szimpatomimetikuménak. A doxaminol imitálja az adrenalin és a noradrenalin fent leirt hatását a szív (frekvencia és a kontraktilis erő növekedése) az erek (kitágulás) és más szervek esetében, így hatása éppen ellentétes egy fl-blokkolóéval. Régóta ismeretes, hogy a fl-blokkolók kedvezően befolyásolják a vörösvértestek Teológiai tulajdonságait [Boogaerts, M. A., Roelant, C., Temmerraan, J., Goossens, W., Verwilghen, R. L.: Effect of beta-blocking drugs on red cell adhesive and rheological properties; J. Lab. Clin. Med., 102, 899-908, (1983)1 és egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatokkal az is bizonyítható volt, hogy ezáltal az eritrociták alakíthatósága is közvetlenül befolyásolható [Ernst, E., Roloff, Ch., Marshall, M.: Betablocker erhöht Blutfluiditát; Herz und Gefésse, 4, 470-479, (1984)]. A fl-blokkolók alkalmazása ilyen célra azonban azzal a nyilvánvaló hátránnyal jár, hogy érösszehúzódás jöhet létre, és a véráramlás csökkenhet, ami abban az esetben, ha vérellátási zavarok is fellépnek, súlyos következményekkel járhat. Ezzel összefüggésben a fl-blokkolók szokásos ellenjavallata az úgynevezett Reynand-szindróma, ami tulajdonképpen érgörcs következtében fellépő vérellátási zavar. A fl-blokkolók ezeket a görcsöket fokozhatják. A doxaminol hatásprofilja teljesen eltér a fl-blokkolókétól. Ez a vegyület tágitja az ereket, ezért nem lép fel az érszűkületek miatt vérellátási zavar veszélye. Emellett a doxaminol serkenti a szív működését, azaz növekszik a vér kiáramlása a szivből. A fl-blokkolók hatása éppen ellentétes, minthogy csökkentik a vér kiáramlását a szívből; a véráramlás így fellépő csökkenése szintén kiválthatja a fent említett súlyos vérellátási zavarokat. Ez a veszély doxaminol alkalmazásakor nem áll fenn. Mindezek alapján igen meglepő, hogy a doxaminol - ami a szívre és a vérerekre a fl-blokkolókkal éppen ellentétesen hat - a vér Teológiáját teljesen úgy befolyásolja, mint egy fl-blokkoló. Az általunk felismert fenti hatásokat szemlélteti az 1. és 2. ábra, ami a doxaminollal éber kutyán végzett vizsgálatok eredményeit mutatja. Az ábrákon a szív perctérfogatának és a szívfrekvenciának a növekedését tüntettük fel (középérték ± a középérték átlagos hibája); látható, hogy nagyobb dózis növekvő hatást vált ki. Egy fl-blokkoló a perctérfogatot és a szívfrekvenciát nem növeli, sokkal inkább csökkenti azokat. A kísérlet ismertetése Számos betegségben, így különösen a perifériás és a cerebrális vérátáramlási zavaroknál, rosszabbodnak a vér folyási tulajdonságai. Ez a megállapítás mindenekelőtt a ;i 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65
