199876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4,5-dihidro-orotil-hisztidil-prolin-amid és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199876 B 2 majd katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk a benzilcsoportot. A (IV) vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) vegyületet hisztidinnel vagy Nlm-védett hisztidinnel kondenzáljuk a peptidszintéziseknél szokásos módon. A (VI) vegyületet szintén előállíthatjuk úgy, hogy a (II) vegyületet hisztidilprolinnal vagy a (IV) vegyületet prolinnal kondenzáljuk a peptidszintéziseknél szokásos módon. A három aszimmetrikus szénatomnak köszönhetően az (I) vegyületnek nyolc optikai izomerje lehet, a találmány oltalmi köre az L,L,L és DL,L,L izomer előállítására terjed ki. Az izomerek közül azonban gyógyászati felhasználásra legelőnyösebb az (l-metil-L-4,5-dihidroorotil)-L-hisztidil-L-prolinamid. Gyógyászati célra az (I) vegyületet vagy szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában használhatjuk. Az (1) vegyület gyógyászati célból alkalmazható savaddíciós sói például a szervetlen savak sói - bidroklorid, hidrobromid, szulfát vagy nitrát — és a szerves savak sói — acetát, tartarát, szukcinát, citrát, melánszulfonát, malát, oxalát vagy benzolszulfonál. Az (I) vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóját beadhatjuk szájon keresztül vagy parenterálisan. Az (I) vegyületet vagy sóját alkalmazhatjuk továbbá gyógyszerkészítmény formájában is, amik a hatóanyag mellett az orális vagy parenterális bevitelnek megfelelő gyógyászati szempontból megfelelő kísérőanyagokat is tartalmaznak. Alkalmas kísérőanyagok például a keményítő, lakióz, glükóz, kálium-foszfát, kukoricakeményítő, arab mézga, sztearinsav vagy más, ismert gyógyszerészeti kísérő anyag. A gyógyszerkészítmény lehet szilárd formában - például tabletta, por, kapszula vagy granulátum - vagy folyadék alakjában - például oldat, szuszpenzió. Parenterális bevitelnél a gyógyszerkészítmény injekció formájában alkalmazható. Mint már fentebb említettük a TRH-hoz és a 4.100.152., illetve 4.045.556. számú USA szabadalmi leírásban leírt származékaihoz képest a találmány szerinti (I) képletű vegyület sokkal erősebb hatást képes gyakorolni a központi idegrendszerre (például pentabarbitális érzéstelenítéssel antagonizáló hatás, spontán mozgásaktivitást fokozó hatás, reszerpin által kiváltott hipotermiával antagonisztikus hatás, L-Dopa működését fokozó hatás) viszonylag gyengébb mellékhatással (például TSH-t felszabadító hatás). Kiemelendő, hogy az (I) vegyület jellemző tulajdonsága, hogy kiváló terápiás hatást mutat szájon keresztül történő adagolás esetén is, míg a TRH-nak orális adagolás esetén nincs számottevő terápiás hatása. Ebből következően az (I) vegyüld sokkal alkalmasabb palinesztéziás alkalmazásra, spontánmozgás stimulátorként, dopramin potenciátorként, mint a TRH vagy fent említett származékai. Az (I) vegyület alkalmas melegvérűek — ideértve az embert is — központi idegrendszeri zavarainak — például tudatzavar, rövid figyelemkiesés, beszédzavar, akaratgyengeség, Lennox-szindróma, aggkori elmebaj, altatószer-mérgezés, autizmus, hiperkinézis, tudathasadás, depresszió és Parkinson-kór — kezelésére vagy megelőző kezelésére. Az (I) vegyület terápiás dózisa a beadás módjától, a kezelendő személy korától, súlyától, állapotától és a kezelendő betegség milyenségétől függ. Orális adagolás esetén általában testsúlykilogrammonként 0,5 Mg - 5 mg, leggyakrabban 10 Mg -1 mg dózisokat alkalmazunk naponkénti; parenterális adagolás esetén a testsúly-kilogrammonkénti napi dózis 1 Mg -100 Mg (intravénás, intramuszkuláris, szubkután injekcióval). Az "l-metil-4,5-dihidroorotsav" és az "1-metil-4,5-dihidroorotil" kifejezésen l-metil-1,2,3,4,5,-6-hexahidro-2,6-dioxo-4-pirimidin-karboxilsavat, illetve l-metil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-dioxo-4- -pirimidin-karbonil-csoportot értünk. Az alábbiakban ismertetjük azokat a vizsgálati módszereket, melyekkel az egyes vegyületek biológiai hatását vizsgálhatjuk. Az alábbi vegyületeket hasonlítjuk össze: A találmány szerinti vegyület: (l-metil-L-4,5- -dihidroorotil)-L-hisztidil-L-prolinamid; 1) vegyület: (2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-L-5-furán-karbonil)-L-hisztidil-L-prolinamid (4.100.152. számú USA szabadalom); 2) vegyület: orotil-L-hisztidil-L-prolinamid (4.045.556. számú USA szabadalom). A vizsgálati vegyületek orális adagolásánál az alábbi módszereket alkalmazzuk: 1) A reszerpin által kiváltott hipotermiára gyakorolt antagonisztikus hatás vizsgálatánál a kísérlethez olyan STD/ddY hím egereket használunk, melyeknek testhőmérséklete 30 °C vagy ez alatti, 17 - 20 órával a szubkután reszerpin adagolás (3 mg/kg) után. A vizsgálati vegyületeket desztillált vízben oldjuk és orálisan adjuk be az egereknek. 30,60,120,180 és 200 perccel a vizsgálati vegyületek beadása után mérjük az állatok végbélhőmérsékletének növekedését összehasonlítjuk a kontroll állatokéval, melyek a vizsgálati vegyületek oldatai helyett desztillált vizet kaptak. 2) A spontán mozgásaktivitást fokozó hatás vizsgálatánál hím STD/ddY egereket helyezünk egyesével Ambulométerekbe (azaz olyan készülékekbe, melyekkel a spontán mozgásaktivitást mérjük; OHARA IKA. Co. gyártmány), és 30 percig hagyjuk, hogy a környezetükhöz hozzászokjanak. A desztillált vízben olott vizsgálati vegyületet orálisan beadjuk az állatoknak, és közvetlenül az adagolást követően, 3 órán keresztül mérjük a spontán mozgásaktivitásukat. A kontroll állatoknak a vizsgálati vegyület oldata helyett desztillált vizet kapnak. 3) A pentobarbitálos érzéstelenítéssel antagonisztikus hatás vizsgálatánál a desztillált vízben oldott vizsgálati vegyületet orálisan adjuk be hím STD/ddY egereknek. Tizenöt perccel a vizsgálati vegyület beadása után intraperitoneálisan pentobarbitál-nátriumot juttatunk az állatokba 55 mg/kg dózisban. Az altatás tartamát azzal az idővel mérjük, ami a lábraállás reflex eltűnésétől az újbóli megjelenésig eltelik. A kontroll állatok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
