199876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4,5-dihidro-orotil-hisztidil-prolin-amid és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199876 B 2 t -amin), N,N-dialkil-anilinek (például N,N-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilm), piridin, N-alkil-morfolinok (például N-metil-morfolia) stb. Alkalmas oldószer lehet a dioxán, tetrahidrofurán, acctonitril, metilén-klorid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, etil-acetát, piridin, aceton és a víz. Előnyös a reakciót -50 és 50 °C, különösen —15 és 5 ®C közötti hőmérsékleten végezni. A (II) vegyületnek (III) vegyülettel vagy sójával, illetve a (IV) vegyületnek vagy sójának az (V) vegyülettel vagy sójával történő kondenzációját végezhetjük az oldatban lévő dehidratálószer jelenlétében. Alkalmas dehidratálószer például a diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil•amino-propil)-karbodiimid, foszfor-oxi-klorid, foszfor-triklorid, tionil-klorid, oxalil-klorid, trifenil-foszfin stb. A dimetil-formamidból és foszfor-oxi-kloridból, dimetil-formamidból és oxalilkloridból, dimetil-formamidból és foszgénből vagy dimetil-formamidból és tionil-kloridból készített Vilsmeier-reagens ugyancsak használható dehidratálószer. A reakciót előnyösen —50 és 50 °C, különösen - 20 és 0 °C közötti hőmérsékleten végezni. Alkalmas oldószer a dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, kloroform, metilén-klorid, dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, etil-acetát, piridin, aceton és a víz. C) reakció A (VI) vegyületnek, sójának vagy reaktív származékának a megfelelő amiddá történő átalakítását a szokásos módon végezzük, vagyis ammóniával vagy ammóniát szolgáltató anyagai reagáltatunk. Az említett amidképzést végezhetjük dehidratálószer jelenlétében. A találmány szerint bármilyen vegyületet használhatunk ammóniát-szolgáltató anyagként, ami ammóniát termel vagy szabadít fel. Ammóniát szolgáltató anyag lehet például az ammónium-klorid, ammónium-karbonát, stb. Az A) és B) rakciónál említett dehidratálószereket ennél a reakciónál is használhatjuk. Előnyös a reakciót —20 és 20 °C, főként — 5 és 5 °C közötti hőmérsékleten végezni. Alkalmas oldószer a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán. Végezhetjük az amidálást úgy is, hogy a (VI) vegyület reaktív származékát savmegkötő anyag jelenlétében vagy anélkül reagáltatjuk ammóniával vagy ammóniát-szolgáltató anyaggal. A reakcióhoz ugyanazokat a savmegkötőket használhatjuk, mint amiket már az A) és B) reakcióknál is említettünk. Előnyös a reakciót -20 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezni. Alkalmas oldószer a metanol, etanol, dimetil-formamid és dimetii-szulfoxid. D) reakció Amennyiben az A), B) vagy C) reakciók termékénél X1 és/vagy X2 jelentése védett iminocsoport, a védőcsoport(ok) az ismert eljárásokkal könnyen eltávolítható(k). így például, a védőcsoportot vagy csoportokat eltávolíthatjuk hidrolízissel, elektrolízissel, lúgos kezeléssel, savas kezeléssel, redukcióval, oxidációval vagy ezek bármilyen kombinációjával. Pontosabban, ha például a védőcsoport benzoilcsoport, az a vegyület lúgos kezelésével távolítható el. Erre alkalmas bázisok lehetnek az ammónia, monovagy dialkil-aminok, ahol az alkilcsoport kis szénatomszámú (például metil-, etil-, izopropilvagy n-butil-csoport), nátrium-alkoxidok (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid). Ezt a reakciót végezhetjük oldószerben (például metanol, etanol) vagy anélkül. A reakciót előnyösen -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a védőcsoport benzoil-, acetil-, terc-butoxi-karbonil-, benzhidril-, tritil- vagy p-nitro-fenil-szulfenil-csoport, az említett csoportokat savas kezeléssel távolíthatjuk el. Erre alkalmas sav például a hangyasav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hidrogén •klorid vagy hidrogén-bromid. A reakció végezhető oldószerben (például víz, metanol, etanol, ecetsav vagy dioxán) vagy anélkül. Előnyös a reakciót — 30 és 70 °C közötti hőmérsékleten végezni. Ha a védőcsoport benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport, az említett védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A katalitikus hidrogénezés előnyös hőmérséklete 0—100 °C, előnyös katalizátor például a palládium-BaC03, palládium-szén és a palládium-korom. A reakció alkalmas oldószere a metanol, etanol, tetrahidrofurán vagy víz. Ha a védőcsoport metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, az említett csoportok a vegyület hidrolízisével vagy lúgos kezelésével távolíthatók el. A hidrolízist a szokásos módon végezzük, bázissal (például kálium-hidroxid) vagy savval (például sósav vagy hidrogén-bromid sav) reagáltatva a vegyületet. Az említett hidrolízist előnyösen 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben tozilcsoport a védőcsoport, azt elektrolízissel, lúgos kezeléssel vagy 1-hidroxi-benzo-triazollal történő reagáltatással távolíthatjuk el. E) reakció A fenti említett reakciók termékeit, ha kívánt, savaddíciós sókká alakíthatjuk a szokásos módon, vagyis sztöchiometrikusan ekvimoláris mennyiségű savval reagáltatva őket. A fenti reakciók (II) - (VI) kiindulási vegyületeit használhatjuk optikailag aktív izomer vagy izomerkeverék alakjában. Minthogy a szabadalom szerint az említett reakciókat racemizálás nélkül végezzük, az (I) vegyületet könnyen megkaphatjuk optikailag aktív izomer alakjában, ha a megfelelő (II) -(VI) vegyület optikailag aktív izomerjéből indulunk ki. A kiindulási (II) vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy 4,5-dihidroorotsavat [J. Am. Chem. Soc., 75, 6086 (1953)) benzil-halogeniddel reagáltatunk savmegkötő (például trietil-amin) jelenlétében - 50 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A keletkezett benzil-4,5-dihidroorotátot metilezőszerrel (például metil-jodiddal) reagáltatjuk savmegkötő (például nátrium-hidrid) jelenlétében -50 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Ha kívánt, a kapott benzil-l-metil-4,5-dthidroorotátra a 3-helyzetben védőcsoportot viszünk, i 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
