199876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4,5-dihidro-orotil-hisztidil-prolin-amid és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199876 B 2 A találmány tárgya eljárás egy új l-metil-4,5- -dihodro-ortosav származéknak, az L,L,L és DL,L,L konfigurációjú, (I) képletű l-metil-4,5- -dihidro-orotil-hisztidil-prolinamidnak és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóinak, valamint az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek előállítására. Ismeretes, hogy a TRH (lirotrop-hormont felszabadító hormon; thyrotropin releasing hormone; L-piroglutamil-L-hisztidil-L-prolinamid) gyógyszerként használható az agyi rendellenességekből eredő tudatzavarok kezelésére, de ugyanakkor TSH (pajzsmirigvingerlő hormon; thyroid stimulating hormone) felszabadító hatással is rendelkezik, ami viszont nem kívánatos a tudatzavar gyógyító hatása szempontjából. A 4.100.152. és 4.045.556. számú USA szabadalmi leírás ezzel kapcsolatban leírja, hogy a (2,3,4,5- -tetrahidro-2-oxo-L-5-furán-karbonil)-L-hisztidil-L-prolinamid és az orotil-L-hisztidil-L-prolinamid tudatzavart illető terápiás hatása a TRH- hoz viszonyítva gyengébb mellékhatásokkal jár. Különféle vizsgálatok eredményeként felismertük, hogy a találmányban szereplő (1) képletű vegyület alkalmas gyógyszer a központi idegrendszeri zavarok (például a tudatzavar) kezelésére vagy megelőzésére. Nevezetesen az (1) képletű vegyúletre jellemző, hogy sokkal erősebb hatással van a központi idegrendszerre ( például pentobarbital érzéstelenítéssel antagonisztikus hatás, spontán mozgást fokozó hatás, reszeprin által kiváltott hipotermiával antagonisztikus hatás, L-Dopa működését erősítő hatás stb.), mint a TRH és fent említett származékai, viszonylag gyengébb mellékhatással (például TSH-t felszabadító aktivitás). Az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóját a találmány szerint az alábbi reakcióval vagy reakciólépéseken át állíthatjuk elő. A) valamely (II) általános képletű l-metil-4,5- -dihidroorotsavat — ahol X1 iminocsoport vagy védett iminocsoport —, vagy reaktív származékát valamely (III) általános képletű hisztidil-prolinamiddal — ahol X2 iminocsoport vagy védett iminocsoport — vagy annak savaddíciós sójával kondenzálunk, B) valamely (IV) általános képletű 1-metil-4,5-dihidroorotil-hisztidint — ahol X1 és X2 iminocsoport vagy védett iminocsoport - , annak savaddíciós sóját vagy reaktív származékát az (V) kepletű polinamiddal vagy savaddíciós sójával kondenzáljuk; C) valamely (VI) általános képletű 1-metil-4,5-dihidroorotiI-hisztidil-prolint — ahol X1 és X2 iminocsoport vagy védett iminocsoport -, sóját vagy reaktív származékát az amiddá alakítjuk, adott esetben, ha az (A), (B) és (V) reakciók termékeiben X1 és/vagy X2 jelentése védett iminocsoport, eltávolítjuk a védőcsoportot; és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2 A (III)-(VI) kiindulási anyagokat használhatjuk szabad állapotban vagy só alakjában. Ez utóbbi esetben a (III) - (VI) vegyületek lehetnek szervetlen savak addíciós sói, például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, vagy szerves savak addíciós sói, például tozilát, metánszulfonát, trifluor-acetát stb. A (II), (IV) vay (VI) vegyületek alkalmas reaktív származékai lehetnek például a megfelelő savhalogenidek (például klorid, bromid), kevert anhidridek (például alkil-karbonáttal képezett kevert anhidrid), aktív észterek (például pentklór-fenollal, p-nitro-fenollal, 2,4-dinitrofenollal, N-hidroxi-szukcin-imiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-benzo-triazollal vagy 1- -hidroxi-2-pirrolidonnal képezett észter), savazidok, valamint más reaktív származékok, mint amilyenek az imidazollal, 4-szubsztituált-imidazollal vagy triazollal képezett amidok. A (VI) vegyület alkilészterei (például metil- vagy etilészter) és aralkilészterei (például benzilészter) szintén alkalmazható reaktív származékok. Az iminocsoport védelmére (XI és/vagy X2) számos, a peptidkémiában használatos védőcsoport alkalmazható. Ilyen védőcsoportok lehetnek például a kis szénatomszámú alkanoilcsoportok, — például formil, acetil, vagy propionil -, a szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoilcsoport - például benzoil —, a kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok — például metoxi-karbonil, elóxi-karbonil és terc-butoxi-karbonil —, a mono-, di- vagy trihalogénezett, kis szénalomszámú alkoxi-karbonil-csoportok — például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil —, a szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-oxi-karbonil-csoportok - például benzil-oxi-karbonil és p-metoxi-benzil-oxi-karbonil —, a szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-alkil-csoportok, ahol az alkilcsoport kis szénatomszámú — például benzil, p-metoxi-benzil és 3,4-dimetoxi-benzil —, a di- vagy trifenil-alkil-csoportok, ahol az alkilcsoport kis szénatomszámú — például benzhidril és tritil -, a szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-szulfonil-csoportok — például tozil — és a szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-szulfenil-csoportok - például o-nitro-fenil-szulfenil. A) és B) reakciók A (II) vegyületnek vagy reaktív származékának a (III) vegyülettel vagy sójával és a (IV) vegyületnek, sójának vagy reaktív származékának az (V) vegyülettel vagy sójával történő kondenzációját a peptidszintéziseknél szokásos módon hajtjuk végre. így például a (II) vegyület reaktív származékának a (III) vegyülettel vagy sójával, illetve a (IV) vegyület reaktív származékának az (V) vegyülettel vagy sójával történő kondenzációját elvégezhetjük savmegkötő jelenlétében vagy anélkül. Alkalmas savmegkötők lehetnek az alkálifém-hidroxidok (például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid), alkálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát), alkálifém-hidrogén-karbonátok (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát), trialkil-aminok (például trimetil-amin, trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
