199875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199875 B 2 dószerben, például halogénezett szénhidrogénben, fgy diklór-metánban, vagy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy amidban, így dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy nitrilben, így acetonitrilben mintegy —10 és + 40 °C közötti, előnyösen 0 - 30 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A (II), illetve (III) általános képletű vegyületek helyett kiindulási anyagként felhasználhatók ezen megfelelő reakcióképes származékai is, például olyanok, amelyekben a reakcióképes csoportokat átmenetileg védőcsoportokkal blokkoljuk. A (III) általános képletű aminosav-származékok felhasználhatók például aktív észter formájában, amelyeket célszerűen in situ állítunk elő, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid segítségével. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok nagyrészt ismertek, illetve a peptidszintézis ismert módszereivel, például a fent említett eljárásokkal és a védőcsoport lehasításával előállítbatók. Az új (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására felhasználhatók, amelynek során legalább egy hordozóanyaggal vagy segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több továbbítható anyaggal megfelelő adagolási formává alakíthatók. Az így kapott .készítmény gyógyszerként az állat- és humángyógyászat területén felhasználható. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális adagolásra alkalmasak vagy inhalációs spray formájában felhasználhatók és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenekre példaként említhető a víz, növényi olaj, benzil-alkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát, és más zsírsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagolásra alkalmasak elsősorban tabletta, drazsé, kapszula, szirup, vagy cseppkészítmények, elsősorban gyomorsav rezisztens bevonattal vagy kapszula bevonattal ellátott speciális lakk-tabletták és kapszulák. Rektális adagolásra alkalmasak a szuppozitóriumok, parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók és implantátumok. Inhalációs spray-k, amelyek a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák megfelelő hajtógáz-elegyben, például fluor-klórgzénhidrogénben. Ehhez a hatóanyagot célszerűen mikronizált formában alkalmazzuk adott esetben egy vagy több további fiziológiailag alkalmazható oldószer, például etanol mellett. Az inhalációs oldat szokásos inhalátorok segítségével adagolható. Az új vegyületek liofilizálhatók és a kapott liofilizátum például injekciós készítmény előállítására felhasználható. Az adott készítmények steriiizálhatók és/vagy konzerváló-, stabiüzáló-segédanyagokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és aromaanyagokat tartalmaznak. Kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot is, például egy vagy több vitamint. Az új hatóanyagokat általában más, kereskedelmi forgalomban lévő peptidekkel, elsősorban a 77.028. számú európai közrebocsátási iratban ismertetett peptidekkel analóg módon adagoljuk, a dózis előnyösen mintegy 100 mg-30 g, elsősorban 500 mg-5 g dózisegységenként. À napi dózis általában mintegy 2 — 600 mg/kg testsúly. Az adott dózist a kezelni kívánt betegtől és más egyéb faktoroktól, így az adott hatóanyag hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől, az adagolás időpontjától és módjától és a kiválási sebességtől és gyógyszerkombinációtól, valamint a betegség súlyosságától függ. Előnyösen parenterális adagolást alkalmazunk. A következő példákban a szokásos feldolgozás kifejezés a következő eljárást jelenti: A reakcióelegyet kívánt esetben vízzel hígítjuk, majd semlegesítjük, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk,, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és Kiesel-gélen történő kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. 1. példa 1 g N-izopentil-N’-[2S-hidroxi-3S-/N-terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alanil-N(im)-(2,4-dinitro-fenil)-L-hisztidil-amino/-4-ciklohexil-butil]-karbamid (N-izopentil-N’-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-(imi-DNP-His)-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid); előállítható a következő lépésekkel: 1 bróm-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-2-on reakciója NaN3-mal DMF-ben 0 °C hőmérsékleten l-azido-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-2-onná (op.: 58 — 59 °C), redukció NaBH4 segítségével metanolban l-azido-3S-BOC-amino-4- -ciklohexil-bután-2S-ollá (op.: 170 — 717 ®C, emellett keletkezik l-azido-3S-BOC-amino-4- -ciklohexil-bután-2R-ol, op.: 69 — 71 °C, amely kromatográfiásan elválasztható a 2S-epimertől), hidrogénezés Pd-C katalizátoron metanolban 1 amino-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-2S-ollá (op.: 110 — 115 °C, analóg: l-amino-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-2R-ol, op.: 116 — 117 °C), reakció izopentil-izocianáttal THF-ben (2 óra, 20 °C) N-izopentil-N’-(2S-hidroxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butil)-karbamiddá (op.: 160-162 ®C), a BOC-csoport lehasítása 4n HC1- lel dioxánban, reakció BOC-(imi-DNP-His)-OH-val N-izopentil-N’-(2S-hidroxi-3S-(BOC-(imi-DNP-His)-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamiddá, a BOC-csoport ismételt lehasítása és reakció BOC-Phe-OH-val), 2 g 2-merkapto etanol, 20 ml DMF és 20 ml víz elegyét kevertetés közben 20 ®C hőmérsékleten vizes nátrium-karbonát oldattal pH « 8 értékre állítjuk és 2 órán keresztül 20 ®C hőmérsékleten kevertetjük. A szokásos feldolgozás után 0,8 g N-izopentil-N’-/2S-hidroxi-3S-BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butiV-karbamidot kapunk. Op.: 132—134 ®C. A megfelelő (imi-DNP-His)-származék hasításával analóg módon kapjuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
