199875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199875 B 2 N-(2S-hidroxi-3S-BOC-alfa-Nal-His-amino-4- -ciklohexil-butil)-karbamid (op.: 134 #C, előállítás: N-/2S-hidroxi-3S-BOC-(imi-DNP-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 82 °C, bomlik) és N-/2S-hidroxi-3S-BOC-alfa-Nal-(imi-DNP-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 107—108 °C) keresztül). N-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4- -ciklohexil-butil/-karbamid (op.: 156 °C, előállítás: 2S-terc-butil-dimetil-sziliI-oxi-3S-BOC-amino-4-ciklobexil-bntil-amin és trimetil-szilil-izocianát reakciója THF-ben N-(2S-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butil)-karbamiddá (op.: 61 °C), majd N-/2S-hidroxi-3S-BOC-(imi-DNP-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon és N-/2S-hidroxi-3S-BOC-Phe-(imi-DNP-His)-amino-4-ciklohexil-butil/•karbamidoo keresztül). N-izopropil-N’-/2S-hidroxi-3S-(IPOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid (op.: 206 - 208 °C), N-szek-butil-N’*/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid (op.: 199 °C/bomlik/). N-ciklohexü-N’-/2S-hidroxi-3S-(IPOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid (op.: 189 °C /bomlik, előállítás: N-ciklohexil-N’-/2S- bidroxi-3S-BOC-(imi-DNP-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 80 °C /bomlik/) és N-ciklohexil-N’-/2S-hidroxi-3S-IPOC-Phe-(imi-DNP-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 182 °C /bomlik/) keresztül/), N-ciklobexil'N’-/2S-bidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid (op.: 146 °C /bomlik, előállítás: 2S-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butil-amino (olaj), N-ciklohexil-N’-(2S-terc-butil-dimetilszilU-oxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butil)-karbamidon (op.: 75 — 76 °C), N-ciklohexil-N’-/2S-hidroxi-3S-BOC-(imi-DNP-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 80 °C /bomlik/) és -N-ciklohexil-N’-/2S-hidroxi-3S-BOC-Phe-(imi-DNP-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 154 #C /bomlik/) keresztül/), N-izopropil-N’-/2R-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid (op.: 139 °C), N-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4- -ciklohexil-butil/-izopropil-szulfonamid (op.: 117 °C /bomlik, előállítás: N-/2S-hidroxi-3S-BOC-(imi-DNP-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-izopropil-szulfooamidon (op.: 87 °C /bomlik/) és N-/2S-hidroxi-3S-BOC-Phe-(imi-DNP-His)amino-4-ciklohexil-butil/-izopropil-szulfonamidon (op.: 130 °C) keresztül/). 2. példa 1 g N-izopentil-N’-/2S-hidroxi-3S-BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidot /előállítás: N-izopeotil-N’-(2S-hidroxi-3S-amino-4-ciklohexil-butil)-karbamid reakciója BOC-(imi-BOM-His)-OH-val N-izopentil-N’-/2S-hidroxi-3S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-4- -ciklohexü-butiV-karbamiddá, a BOC-csoport lehasítáw és reakciója BOC-Phe-OH-vaV 10 ml metanolban oldunk, 5 tömeg! %-ban Pd-C katalizátoron 20 °C hőmérsékleten és 1 bar (105 Pa) nyomáson hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük, majd szűrjük, bepároljuk és így 0,84 g N-izopentil-N’-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamidot kapunk, Op.: 132-134 °C. A megfelelő imi-BOM-His-vegyület hidrogenolízisével analóg módon állíthatók elő: N-izopropil-N’-/2R-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid (op.: 139 °C /előállítás: N-izopropil-N’-/2R-hidroxi-3S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 214 °C /bomlik/) és N-izopropil-N’-/2R-hidroxi-3S-BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 104 °C) keresztül/), N-izopropil-N’-/2S-hidroxi-3S-(IPOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid (op.: 206-208 °C /előállítás: N-izopropil-N’-(2S-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butil)-karbamidon (op.: 131 °C) és N-izopropil-N’-/2S-hidroxi-3S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 184 °C /bomlik/) keresztül/), N-izopropil-N’-/2R-hidroxi-3S-(MC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid (op.: 152 °C /bomlik, előállítás: N-izopropil-N-(2R-hidroxi-3S-amino-4-ciklohexil-butil)-karbamidon (hidroklorid, op.; 84 °C), N-izopropil-N’-/2R- hidroxi-3S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/'karbamidon (op.: 214 °C /bomlik/) és N-izopropil-N’-/ = 2R-hidroxi-3S-MC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidon (op.: 79 °C /bomlik/) keresztül/), N-izopropil-N,-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-fenil-butil/-karbamid (op.: 208 °C /bomlik/). 3. példa A 2. példával analóg módon N-/2S-hidroxi-3S-MC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbaminsav-izopropil-észterből (op.: 101 — 105 °C, előállítás: l-amino-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-2S-ol reakciója klór-hangyasav-izopropil-észterrel N-/2S-hidroxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butil/-karbaminsav-izopropil-észterré, a BOC csoport lehasítása, reakció BOC-(imi-BOM-His)-OH-val N-/2S-hidroxi-3S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbaminsav-izopropil-észterré, a BOC csoport ismételt lehasítása és reakció MC-PHe-OH-val) N-/2S-hidroxi-3S-(MC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbaminsav-izopropil-észtert kapunk (op.: 90 —92 CC). Analóg módon N-/2S-hidroxi-3S-BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbaminsav-izopropil-észterből (op.: 119—122 #C) N-/2S-hidroxi-3S-BOC-Phe-His-amino-4-ciklohexil-butil/-karbaminsav-izopropilésztert kapunk, op.: 170 °C. Analóg módon állíthatók elő: N-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4- -ciklohcxil-butil/-karbaminsav-izobutilészter (op.: 147-149 *C). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
