199874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-1,2-diketo-származékok előállítására
1 HU 199874 B 2 A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok, pontosabban aminosav-l,2-dioxo-származékok előállítására. A találmány szerint előállított új dioxo-származékok renin inhibitorokként használhatók. A vegyületek az (I) általános képlettel ábrázolhatók, amelyben X jelentése 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilvagy 3—6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport, Rí jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 4 — 7 szénatomos cikloalkil-(l — 4 szénatomos)alkilcsoport, R4 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport vágy 5-imidazolii-metilcsoport, R5 jelentése fenil-(l— 2 szénatomos)alkilcsoport és p értéke 0 vagy 1. A 0.104.041. számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés renin inhibitorként alkalmazható különböző polipeptid analógokat, így az amidcsoporton peptidcsoportot tartalmazó 1,2-ketoamidokat ismertet. Az A-52881/86. számú ausztráliai szabadalmi leírás aktivált, elektrofil ketonszerű peptidáz inhibitorokat ismertet, többek között renin inzhibitorként alkalmazható polipeptidil-l,2-hidroxi-észtereket és -1,2-keto-észtereket. Renin inhibitorként hatásos aminosav-, illetve polipeptid-l,2-hidroxi-, illetve ketoésztereket írnak le a 0.190.891. számú európai szabadalmi leírásban. Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (II) képletű vegyületet butil-lítiummal, majd utána egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk. Emellett egy (V) általános képletű N-védett-aminosav-észtert — amelynek képletében Prot jelentése valamilyen amino-védŐcsoport, például terc-butoxi-karbonilcsoport - lítium-borohidriddel reagáltatva (VI) általános képletű alkohollá alakítunk. A (VI) általános képletű alkoholt piridin/kén-trioxid komplexszel vagy perjodinán reagenssel (lásd Dess et al., J. Org. Chem., 48, 5155-5156 /1983/] reagáltatva (VII) általános képletű aldehiddé alakítjuk. A (VII) általános képletű aldehidet reagáltatjuk azután a (IV) általános képletű vegyülettel butil-lítium jelenlétében egy (VIII) általános képletű vegyületté, amelyről sósavval végzett kezeléssel eltávolítjuk a védőcsoportot, és a (IX) általános képletű alkoholhoz jutunk. A (IX) általános képletű alkoholt utána egy (X) általános képletű pepiiddel előnyösen valamilyen oldószerben például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, hidroxi-benztriazol, valamilyen bázis, például N-metil-morfolin vagy diizopropil-etil-amin és valamilyen kapcsolódó ágens, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében (XI) általános képletű vegyületté kapcsoljuk össze. A (XI) általános képletű vegyületet valamilyen oxidálószerrel, például ammónium-cérium(IV)-oitráttal vagy tallium(III)-nitráttal reagáltatva a (XII) általános képletű hidroxi-oxovegyü-2 lethez jutunk. A (XII) általános képletű vegyületet például az előbb a (VII) általános képletű vegyüld előállításánál említett perjodinán reagenssel végzett reakciója (I) általános képletű vegyületet eredményez. Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében X jelentése terc-butoxi-karbonil- vagy cikloalkil-karbonil-, különösen ciklopentil-karbonil-csoport; Rí jelentése propil-, 2-metil-propil-csoport; R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport; R4 jelentése 2-metil-propil- vagy 5-imidazolil-metil-csoport; és R5 jelentése benzilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek számos szervetlen és szerves savval sókat képeznek. A nem toxikus, gyógyzserészetileg elfogadható sók előnyösek, bár egyéb sók is hasznosak a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók a sósavval, metánszulfonsawal, kénsavval, ecetsavval, maleinsawal stb. képzett sók. A sókat a termék ekvivalens mennyiségű savval olyan közegben végzett reakciójával állítjuk elő, amelyből a só kiválik. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmaznak. így az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer formákban vagy ezek elegyeiként létezhetnek. Az előbbiekben leírt eljárásokhoz kiindulási anyagokként racemátok, enantiomerek vagy diasztereomerek használhatók. Amennyiben diasztereomer terméket állítottunk elő, ezek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási műveletekkel szétválaszthatók. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói hipertenzió ellenes hatású anyagok. Gátolják az angiotenzinogénnek angiotenzin I-gyé való átalakítását, és angiotenzin okozta hipertenzió csökkentésére vagy enyhítésére használhatók. A renin enzim angiotenzinogénre, egy vérplazmában lévő pszeudoglobulinra való hatására angiotenzim I keletkezik. Az angiotenzim I-et az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) angiotenzin Il-vé alakítjuk át. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amelyet különböző emlős fajoknál, például embernél is, a hipertenzió különböző formái okozó ágensének tekintenek. A jelen találmány szerinti vegyületek a renin gátlásával beeavatkoznak az angiotenzin-----(renin)--------angiotenzin I--------(ACE)-----angiotenzin II reakciósorba, és csökkentik vagy megszűntetik az angiotenzin II presszor anyag képződését. ílymódon egy jelen találmány szerinti vegyületet önmagában (vagy valamilyen kombinációban) tartalmazó készítmény beadásával enyhíthető az angiotenzin által okozott hipertenzió olyan emlősfajnál (például embernél), amely fcbben szenved. Körülbelül 100-tól 1000 mg-ig, előnyösen 250-től 500 mg/testsúiykilogrammig terjedő mennyiségű napi egyszeri vagy előnyösen kettőtől négy adagig terjedően megosztott dózis alkalmas a vérnyomás csökkentésére. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, azonban parenterális utakon, példí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ?
