199874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-1,2-diketo-származékok előállítására
1 HU 199874 B 2 ul bőr alá, intramuszkulárisao, intravénásán vagy intrapcritoneálisan is alkalmazható. A jelen találmány szerinti vegyületek hipertenzió kezelésére szolgáló készítményekként valamilyen vizelethajtó szerrel kombinálva is formázhatók. Egy jelen találmány szerinti vegyületet és valamilyen vizelethajtó szert tartalmazó kombinált készítmény emlős fajtának szükség szerint olyan hatásos mennyiségben adható, amely összes napi adagként körülbelül 1000-től 6000 mg-ig, előnyösen körülbelül 3000-től 4000 mg-ig terjedő mennyiségű jelen találmány szerinti vegyületet és körülbelül 15-től 300 mg-ig, előnyösen körülbelül 15-től 200 mg-ig terjedő mennyiségű diuretikumot tartalmaz. A jelen találmány szerinti vegyületekkel kombinált alkalmazásban számításba vehető diuretikumok például tiazid, diuretikumok így klorotiazid, hidroklorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilklotiazid, triklórmeliazid, politiazid vagy benzliazid, valamint etakrinsav, trikrinafen, klórtalidon, furosemid, mosolimin, bumetanid, triamtere, amilorid és spironolakton és ilyen vegyületek sói. Az (1) általános képletű vegyületek vérnyomás szabályozására való felhasználás céljából szájon át való beadásra tablettákként, kapszulákként vagy elixírekként, parenterális beadásra,steril oldatokként vagy szuszpenziókként formázhatók. Az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint körülbelül 100-tól 500 mg-ig terjedő mennyiségű (I) általános képletű vegyületet kombinálunk gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal, hordozóval, segédanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizátorral, ízesítőszerrel stb. egy egységdózisban. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége annyi, hogy az említett tartományba eső megfelelő adagolást érjünk el. A jelen találmányt a következő példákkal szemléltetjük, azonban a jelen találmány oltalmi körét nem korlátozzuk csupán az itt közölt részletekre. 1. példa (S)-(terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N[-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]amid A. 2-Propil-l,3-ditián 56,32 ml (141 mmól) 2,5 mólos butil-lítium oldatot adunk cseppenként —20 °C-on 15,42 g (128 mmól) 1,3-dilián 500 ml tetrahidrofuránnal készíteti oldalához. Az elegyet 2,5 óra hosszat keverjük - 20 °C-on, majd lehűtjük - 78 °C-ra, és egy adagban hozzáadunk 12,5 ml (128 mmól) propil-jodidot. A reakcióé legyet hagyjuk fokozatosan felmelegedni —78 °C-ról 0 °C-ra, és éjszakán keresztül (19 óra) keverjük. A tetrahidrofuránt rotációs bepárlón ledesztilláljuk, a maradékot 250 ml dietil-éterrel oldjuk, és 200 ml vízzel mossuk. A vizes réteget 250 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk. Az egyesített éteres extraktumókát egyszer vízzel, egyszer pedig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepáíroljuk. A kapott sárga olaj vákuumban végzett desztillációjával 19,310 g cím szerinti vegyületet kapunk. B. [(lS)-l-(Ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(2- -propil-l,3-ditián-2-il)-etil]-karbamidsav-terc-butil-észter 11,76 ml (29,4 mmól) 2,5 mólos butil-lítium oldatot adunk —25 °C-on cseppenként 4,536 g (28,0 mmól) A. pontban kapott 2-propil-l,3-ditián 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az oldatot 2 óra hosszat — 20 °C és — 25 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd utána lehűtjük -78 °C-ra, és hozzáadunk 3,57 g (14,0 mmól) (S)-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3- ciklohexil-propanal 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az 1 óra elteltével végzett kromatográfiás ellenőrzés komplex reakcióelegy keletkezését mutatja. Az elegyet 18 óra alatt fokozatosan -78 °C-ról —50 °C-ra melegítjük, 50 ml telített ammónium-klorid oldattal elegyítjük, és a két réteget szobahőmérsékletre való melegedés után elválasztjukl. A vizes réteget 75 ml vízzel hígítjuk a kivált ammónium-klorid feloldása céljából, majd 2 x 50 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 75 ml telített ammónium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 7,9 g terméket kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,517 g cím szerinti vegyülethez jutunk. C. [(S)-l-Amino-2-ciklohexil-etil]-(2-propil-l,3-ditián-2-il)-metanoI-monohidroklorid 533 mg (1,278 mmól) B. pontban előállított vegyületet oldunk 20 ml etil-acetátban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és körülbelül 5 percig tartó gázátbuborékoltatással telítjük hidrogén-kloriddal. Kromatográfiás ellenőrzés a kiindulási anyag teljes eltűnését mutatja. Az etil-acetátot rotációs bepárlón végzett bepárlással eltávolítjuk, és a kapott sárga szilárd anyagot dietil-éterrel szétdörzsöljük, majd kiszűrjük. így 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 13C magmágneses rezonanciaspektroszkópiás vizsgálattal tisztának látszik. D. (terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-laucin-metil-észter 13,265 g (50 mmól) (terc-butoxi-karbonil)-L-fenilalanin, 9,085 g (50 mmól) L-leucin-metil-észter és 7,65 g (50 mmól) hidroxi-benztriazol-hidrát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 8,7 ml (50 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután hozzáadunk 10,315 g (50 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 °C-on, majd utána éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot egymás után 2x100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A nyersterméket dietil-éterbSl kristályosítva 7,05 g tiszta terméket kapunk. Az anyalúg bepárlása 4,57 g kristályos terméket szolgáltat. További 1,35 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
