199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
1 HU 199871 B 2 niât tartalmaz, majd 40 mg, 10%-os csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában hárQm órán át keverjük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és egy Amberlit XAD-4-oszlopon (először vízzel, majd 8:2 arányú víz-metanol eleggyel eluálva) kromatografáljuk, A főfrakcióból nyert 130 mg (15%) termék színtelen, tűs kristályú anyag, mely 131 “C-on olvad. Elemanalízis a C',iH 13<)2N3 (219,2) összegképlet alapján: számított: C: 60,26, H: 5,98, N: 19,17%, mért: C: 60,19, H: 5,97, N: 19,18%. Vékonyrélegkroinatográíia (9:1 arányú diklórmetán—metanol rendszerben): Rt = 0,6. UV (metanol): lainbdamax- 270 nm (log epszilon— 3,56). ‘H-NMR (DMS()-d6): delta = 2,06 (m, 3-H), 2,27 (m, 2’-Hh), 2,42 (m, 2’-Ha), 3,55 (m, 5’-H), 4,09 (m, 4'-H), 4,93 (t, J = 5,5Hz, 5’ OH), 6,54 (dd, J -4,3 és 6,9Hz, l’-H), 6,67 (d, J = 3,7Hz, 5- H), 7,86 (d, J -3,7Hz, 6-H), 8,79 (s, 4-H), 9,01 (s, 2 11). h) 4-amino-7-(2’,3’-didezoxi-béla-D-glicero-penioluranozil)-7H-pirrolo|2,3-d|pirimidin (2’,3’-didcoxitubercidin) 200 mg (0,8 mmol) 24f) példában leírtak szerint előállított vegvillet 60 ml 25%-os vizes ammóniában, 100 “C -on, nyomás alatt egy íémbombában keverünk, 15 órán ál. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml vízben oldjuk. Az oldatot Dowex 1x22 gyantán (C)H' alak) tisztítjuk, az oszlopot vízzel mossuk és a terméket 9:1 aranyú víz-metanol eleggyel eluáljuk. A főtrakcióból 120 mg (65%) terméket nyerünk. Vékonyrétegkromaiográíia (9:1 arányú diklórmetán-metanol rendszerben): Rp= 0,3. 'H-NMR (DMSO-d6): delta = 2,03 (m, 3-H), 2,22 (m. 2’-Ha), 2,33 (m, 2’-H„), 3,53 (m, 5-H), 4,04 (m, 4’-H), 4,99 (m, 5’-OH), 6,35 (m, l’-H), 6,51 (d, J = 3,6Hz, 5-H), 7,00 (s, NH2), 7,34 (d, J-3,6Hz. 6-H), 8,04 (s,2-H). i) 7-(2’,3-didezoxi-béta-D-glicero-pentofuranozil)-4-metoxi 711 pirrolo|2,3-d)pirimidin 170 mg (0,7 mmól) 14f) példában leírtak szerm előállított vegyületel 5 ml 1 mólos metanolos nátrium-metanolát toldatban oldunk és négy órán át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldatot 80%-os ecetsavval semlegesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot egy szilikagél oszlopra visszük fel (eluáiószerként 98:2 arányú diklórmetán - metanol elegyet használunk). A főfrakcióból izolált színtelen olajos anyag, tárolás közben kristályosodik ki tű alakú kristályokká. Termelés: 130 mg (78% ). • j) 7-(2\3’-didezoxi-béta-D-glicero-pentofuranozil)-4H-pirrolo|2,3 d|pirimidin-4-on200 mg (0,8 mmól) 24f) példában leírtak szerint előállított termékei 10 ml 2 n nátriumhidroxid oldatban szuszpendálunk és 5 órán át forralunk viszszafolyatás közben. Az oldatot 80%-os ecetsavval semlegesítjük, az oldhatatlan anyagot szűrésiéi távolítjuk el. A szűrletct egy Amberlit XAD-4 oszlopra visszük fel. Az oszlopot vízzel mossuk, és a terméket 9:1 arányú víz — 3-propanol eleggyel eluáljuk. így 180 mg (80%) anyagot nyerünk. 25. példa 1 -(2’,3’-didezoxi-béta- D->tlicero-pentofuranozil)-lH-pirazolo|3,4-d]pirimidin-4-on A 17d) példában leírtak szerint előállított vegyületel borjúbélhárasejtekből származó adenozin-deaminázzal deamináljuk. A reakció lefolyását UV-spektroszkópiával követjük 275 nm hullámhossznál. A termelés kvantitatív. A termék színtelen, kristályos anyag, mely 171 “C-on olvad. UV (metanol): lanibdam(U“ 251 nm (epszilon- 77(H)). Vékonyrétegkromaiográíia (szilikagélen, 9:1 arányú diklórmetán —metanol rendszerben): Rf- 0,5. t3C-NMR (DMSO-dft): delta = 135,2 (C-8), 106,1 (C-5), 157,3 (C-6), 148,4 (C-2), 152,3 (C-4), 84,6 (C-P), 30,7 (C-2’), 27,3 (C-3’), 82,2 (C- 4’) 64,2 (C-5). H-NMR (DMSO-d6): delta - 2,13 (m, 3’-H), 2,40 (m, 2’-H), 3,40 (m, 5’-H), 4,09 (m, 4’-H), 4,73 (m, 5’-<)H), 6,43 (m, P-H), 8,11 (s, 3-H), 8,13 (s, 0-H ). 26. példa 2-amino-7-dezaza-2’.3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozií-purin-6-on-5’-trifoszfát-trinátriumsó Elemanalízis a C| 1H|4N4012P3Na3 (556,2) összegképlet alapján: számított: P: 16,7%,, mért: P: 16,4%. UV (puller, pH 7,0): lambdamax= 259 nm (epszilon = 13400). 3IP NMR (Did): delta- -8,35 (d, P-gamma), - 10,0 (d, P-alfa), —21,5 (t, P-béta). 27. példa 2-amino-3,7-didezaza-2’-dezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin-ó-on-S’-trifoszfát-trinátriumsó Elemanalízis a C12H15N30i3P3Na3 (555,2) összegképlet alapján: számított: P: 16,75%,, mért: P: 16,50%,. UV (puffer, pH 7,0): lambdamax>= 272 nm (epszilon = 12400). 28. példa 3,7-didezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin-5’-trifoszfát-trinátriumsó Elemanalízis a Cj2H14N2OiiP3Na3 összegképlet alapján: számított: P: 17,7%, mért: P: 17,3%,. UV (puffer, PH 7,0): lambdamaj[- 224, 274 nm. Az Összes 26-28. példában leírt trifoszfátot úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő nukleozidot Yoshikawa szerint [Tetrah, Lelt 50, 5065 (1967)1 5’-monofoszfáttá foszforilezzük, majd ezt Hoard 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
