199868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199868 B 2 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képlett! új pirimidin-származíékok (mely képletben Rl jelentése hidroxilcsoport vagy benzoilcsoporttal észterezett hidroxilcsoport) és 1 - 4 szénatomos alkanoil-amidjaik előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek, különösen vírus-ellenes hatást mutatnak és vírusos fertőzések (különösen retrovírusos fertőzések pl. Visna, HÍV és más hasonlók) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Találmányunk a fenti vegyületek és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek amidjai a 4-helyzetű aminocsoporton 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal (pl. acetil-, propionil-, butirilvagy pivaloilcsoporttal) lehetnek acilezve. Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az l-(2’,3’-dideoxi-2’-fluor-/3- D-arabinofuranozil)-citozin (a továbbiakban "DFAC"). A fenti vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben R10 jelentése benzoilcsoporttal észterezett hidroxilcsoport) a 3’-helyzetű hidroxilcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott termékben Rlú helyén levő, benzoilcsoporttal észterezett hidroxilcsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet 1 — 4 szénatomos alkanoil-amiddá alakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületek 3’-helyzetében levő hidroxilcsoportot oly módon távolíthatjuk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet előbb megfelelő szulfonsav-észterré (pl. meziláttá) alakítjuk megfelelő szulfonsav-halogeniddel (pl. metánszulfonil-kloriddal) történő kezeléssel. A reakciót előnyösen savmegkötőszer (különösen tercier aminok, mint pl. piridin) jelenlétében, alacsony hőmérsékleten (pl. 0 — 5 °C-on) végezhetjük el. Az ily módon kapott szulfonsavésztert ismert módon a megfelelő 3’-jodiddá alakítjuk. Ezt a lépési pl. alkálifém-jodiddal (pl. nátrium-jodiddal) megfelelő közegben (pl. alifás ketonokban, mint pl. acetonban vagy 2-butanonban), magasabb hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben) hajthatjuk végre. A kapott 3’-jodidot ezután palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel a kívánt, R1 helyén észterezett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a fentemlített 3’-jodidot tributil-ón-hidriddel kezeljük szabad gyök iniciátor (pl. azo-bisz-izobutironitril) jelenlétében, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. valamely aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban vagy toluolban), magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 60 - 90 °C-on); ez esetben is a kívánt R1 helyén észterezett hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapjuk. A 3’-hidroxil-csoportot továbbá az alábbi módszerrel is eltávolíthatjuk a (II) általános képletű vegyületekből: a (II) általános képletű vegyületet előbb pl. fenil-tioxo-klór-formiáttal reagáltatjuk, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. acetonitrilben) savmegkötőszer [pl. valamely tercier amin, mint pl. piridin vagy 4-(dimetilaminoj-piridin) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon. Az ily módon kapott megfelelő 3’-0-fenoxitiokarbonil-vegyületet ezután a kívánt R1 helyén észterezett hidroxilcsoprotot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítjuk tributil-ón-hidriddel, valamely szabad gyök iniciátor jelenlétében, a korábbiakban leírtakkal analóg módon történő kezeléssel. E módszer előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyület 4-amino-csoportját a feniltioxi-klór-formiáttal történő reagáltatás előtt acilezzük. A fenti eljárás során a tributil-ón-hidriddel történő kezelés után az R1 helyén észterezett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület megfelelő amidját kapjuk. A kapott termékben levő észterezett hidroxilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk hidroxilcsoporttá, pl. ammóniával telített alkanolos oldattal (mint pl. ammóniával telített metanollal) való kezeléssel. Ha a termék a 4- helyzetben acil-amino-csoportot tartalmaz, az acil-amino-csoport ebben a lépésben egyidejűleg aminocsoportlá alakul. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon alakítunk amiddá. Az eljárást pl. a megfelelő acilezőszerrel történő reagállatással hajtjuk végre. A (II) áltlalános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületben a 3’-acil-oxi-csoportot 3’-hidroxi-csoporttá alakítjuk (a képletben R10 jelentése a fent megadott és R2 acilcsoportot képvisel). A reakciót ismert módon végezhetjük el, pl. ammóniával vagy megfelelő aminnal (pl. metilaminnal, etil-aminnal, n-propil-aminnal vagy trietil-aminnal), kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban), előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon való kezeléssel. Megjegyezzük, hogy az átalakításhoz felhasznált reagenst és a reakció-körülményeket oly módon kell megválasztanunk, hogy az R10 helyén levő észterezett hidroxilcsoport egyidejűleg ne alakuljon hidroxilcsoporttá. A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek analógjai és az ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. A találmányunk szerinti eljárással előállítható pirimidin-származékok vírus-ellenes aktivitását az alábbi in vitro tesztekkel igazoljuk. (A1 Bárány lenti-vírus ellen kifejtett hatás A meghatározáshoz bárány choroid plexus (SCP) sejtekben, 10% magzati szarvasmarha szérumot tartalmazó közeg felhasználásával tenyésztett bárány lenti-vírust (WLC-1 törzs) alkalmazunk. A teszt-vegyületek hatását 96 mélye5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
