199865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199865 B 2 A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecitinben és az olajban diszpergáljuk és a kapott diszperziót lágy, elasztikus zselatin kapszulákba töltjük. 3. példa Injekció készítmény előállítása A) összetétel Hatóanyag 0,200 g 0,1 mólos sósav 4,0—7,0 pH-ig 0,1 mólos nátrium-hidroxid 4,0 - 7,0 pH-ig Steril víz 10 ml-ig A hatóanyagot a víz túlnyomó részében 35- — 40 °C hőmérsékleten oldjuk, a pH-t 4-7 közötti értékre beállítjuk a sósav és nátrium-hidroxid megfelelő mennyiségével, majd a víz maradék mennyiségével kiegészítjük, steril mikropórusú szűrőn átszűrjük és 10 ml-es steril üvegfiolába (1. típus) töltjük, sterilen lezárjuk. B) összetétel cellulóz 0,005 Nátrium-benzoát 0,010 ml (zanyag szükség szerint Tisztított víz 5,000 ml-ig 5 A szorbit oldatot, a glicerint és a tisztított víz egy részét összekeverjük, a nátrium-benzoátot a tisztított vízben oldjuk és hozzáadagoljuk. A kapott keverékben a cellulózt és az ízanyagot, majd a hatóanyagot diszpergáljuk és a fennmaradó 10 vízzel kiegészítjük. 6, példa 3’-Azido-3’-dezoxitimidin (AZT) előállítása a) 2,3’-Anhidrotimidin 85,4 g (0,353 mól) timidint 500 ml vízmentes 15 DMF-ban oldunk és 100,3 g (0,529 mól) N-(2- -klór-l,l,2-trifluor-etil)-dietil-aminhoz (D.E.Ayer, J. Med. Chem. 6, (1963), 608 szerint előállítva) adagoljuk. A kapott oldatot 70 °C hőmérsékleten 30 percig melegítjük, 950 ml etanol- 20 ba öntjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük. Az etil-alkoholos csapadékot hűtőszekrényben tart-Hatóanyag Steril, lázkeltő anyagtól mentes, 0,125 g juk, majd ismételten szűrjük, amikoris a cím szerinti vegyületet nyerjük, op.: 230 °C. b) 3’-Azido-3’-dezoxitimidin pH = 7-es foszfát 25 25 g (0,115 mól) fenti vegyületet és 29 g (0,446 puffer 4. példa 25 ml-ig mól) NaN3-at 250 ml DMF és 38 ml víz elegyében szuszpendálunk, 5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd 1 liter vízbe öntjük. A Intramuszkuláris injekció készítmény előállívizes oldatot háromszor 700 - 700 ml etil-acetáttása Összetétel súly («) 30 tál extraháljuk, az extraklumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az etil-acetálot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó visz-Hatóanyag 0,20 kózus olajat 200 ml vízzel elkeverjük, a kiváló Benzil-alkohol 0,10 szilárd anyagot szűrjük, amikoris a cím szerinti Glycofurol 75 1,45 35 vegyületet nyerjük, op.: 116- 118 °C. Víz injekcióhoz 3,00 ml-ig A hatóanyagot a glycofurolban oldjuk, hozzáadjuk a benzil-alkoholt, oldjuk és vízzel 3 ml-re kiegészítjük. A keveréket ezután steril mikropórusú szűrőn szűrjük és 3 ml-es steril üveg-fiolába töltjük és sterilen lezárjuk. 5. példa Szirup készítmény előállítása A) összettétel súlyig) 0,2500 1,5000 2,000 0,0050 Hatóanyag Szorbit oldat Glycerin Nátrium-benzoát ízanyag, Feach 17.42.3169 0,0125 ml Tisztított víz 5,0000 ml-ig A hatóanyagot a glicerin és a víz túlnyomó részének elegyében oldjuk, hozzáadjuk vizes oldat formájában a nátrium-benzoátot, majd a szorbit oldatot és végül az ízanyagot, majd kiegészítjük a maradék vízzel és homogenizáljuk. 7. példa 5’-0-Acetil-3’-azido-3’-dezoxitimidin 20 g AZT-t feloldunk 50 ml piridinben kör- 40 nyezeti hőmérsékleten, hozzáadunk 2,1 ekvivalens acetil-kloridol és 0-5 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes fázist dekantáljuk, az olajos anyagot etil-acetátban oldjuk, vízzel ötször, majd 0,5 n sósavval 45 kétszer, majd vízzel ismételten még kétszer extraháljuk és az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot kloroformban oldjuk és flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 2% metanol kloroformban). A 50 terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, az olajat ismételten kromatografáljuk (etil-acetát/hexán 6/4 térfogatarányú elegye), majd a terméket tartalmazó frakciókat vákuumban betöményítjük, amikoris fehér szilárd anyag formájá- 55 ban a cím szerinti vegyületet nyerjük. Op.: 96- -98 °C. számított: C: 46,60, H: 4,89, N: 22,65%, mért: C: 46,67, H: 4,94, N: 22,59%. B) összetétel Hatóanyag Szorbit oldat Glycerin Diszpergálkató *úly (g) 0,250 1,500 0,005 60 8. példa l-(5-Q-Acetil-3-azido-2.3-didezoxi-fl-D-crit-ro-pento-furanozil)-5-metil-4-(1.2.4-triazol-l-il)-2( lH)-piridmidinon 5’-acetil-3’-azido-3’-dezoxitimidint 5 ekviva-65 lens mennyiségű 1,2,4-triazollaI és 2 ekvivalens 5
