199865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199865 B 2 mennyiségű 4-klór-fenil-diklór-foszfáltal reagáltatunk szobahőmérsékleten, vízmentes piridinben 10 napon át. A kapott terméket kromatografáljuk (etil-acetát/hexán 1:1 térfogatarányú elegye), majd a frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot ecetsavból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, menynyisége 2,7 g (7,5 mmól, 60%), op.: 143-145 ®C. UV (nm): pH 1-nél Amax = 324,245,215 (c = 9300, 10000, 20500), Amin = = 282,233 (t = 2100,82(H)); pH 13-nál Amax=176 (t = 6000), Amin = 242 (t = 2000). ‘H-NMR (DMSO-d6): 9,34, 8,40 (2s, H. triazolil), 8,23 (s, 1H, H6), 6,12 (t, 1H, Hl’, J=6,16Hz), 4,48-4,17 (m, 4H, H3\ H4’, H5’), 2,35 (s, 3H, 5’-acetil), 2,07 (s, 3H, 5CH3). Analízis a C^H^N^ képletű vegyületre: számított: C: 46,67, H: 4,48, N: 31,10%, mért: C: 46,58, H: 4,51, N: 31,02%. 9, példa l-(3-Azido-2,3-didczoxi-ff-D-eritro-pentofuranozil)-5-metil-2(lH)-pirimidinon 0,5 g (1,4 mmól) l-(5-C)-acetil-3-azido-2,3-didezoxi-/?-D-eritro-pentofuranozil)-5-metil-4-(l,-2,4-lriazol-1 -il)-2( ÍH)-pirimidinont feloldunk 10 ml CH3CN-ban, hozzáadunk 0,105 g (2,1 mmól) 85%-os hidrazin-hidrátot, 30 percig szobahőmérsékleten keverjük (D. Cech és A. Holy, Coll. Czech. Chem. Comm. 42, 2246/1977/). Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCiyMeÖH 9:1 térfogatarányú elegye), a megfelelő frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 50 ml etanolban oldjuk 0,35 g (1,5 mmól, 1,5 ekv.) Ag20 jelenlétében és 90 percig visszafolyatás mellett melegítjük. A forró szuszpenziót ezután celiten szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHClyMeOH 20:1 arányú elegye). A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk vákuumban, amikoris lassan kikristályosodó olajat nyerünk, op.-ja: 62-63 °C, kitermelés: 16%. Analízis a C10H13N5 x 0,25H2O képletű vegyületre: számított: C: 46,96, H: 5,32, N: 27,38%, mért: C: 47,05, H: 5,40, N: 27,14%. 10. példa l-(5-Q-Acetil-3-azido-2.3-didezoxi-/?-D-erit-ro-pentofuranozil)-5-metil-4-(1.2,4-triazol-l-il)-2(lH)-pirimidinon 0,5 g (1,4 mmól) l-(5-acelil-3-azido-2,3-didezoxi-0-D-eritro- pentofuranozil)-5-metil-4-( 1,2,4- -triazol-l-il)-2(lH)-pirimidinont 10 ml CH3CN- ban oldunk és szobahőmérsékleten 30 percen át 85%-os hidrazin-hidráttal kezeljük [D. Cech and A. Holy Coll. Czech. Chem. Comm., 42, 2246, (1977)). Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, CHCiyMeOH 9:1 térfogatárányú elegye) a megfelelő frakciókat összegyűjtjük és betörnényftjük. A kapott szilárd anyagot ezután 50 ml etanolban oldjuk, amely 0,35 g (1,5 mmól, 1,5 ekv.) Ag20-t tartalmaz és a kapott keveréket 90 percen át visszafolyatás mellett melegítjük. A szuszpenziót ezután celiten forrón szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCiyMeOH 20:1 térfogatarányú elegye). A megfelelő frakciók egyesítése és betöményítése után aranyszínű olajos anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, kitermelés 42%. UV (nm) pH 1-nél A max = 327 (t = 6900), Amin = 254 (e = 700); pH 13-nál Amax= 322 (e = 17200), A max = 247 (t = 600); ‘H-NMR (DMSO-d6 6): 8,46 (d, J=3,13Hz, 1H. H4), 7,92 (d, J = 3,90Hz, 1H, H6), 6,03 (dd, J =5,28Hz, 6,64Hz, 1H, Hl), 4,46-4,03 (m, 4H, H3, H4, H5), 2,71-2,32 (m, 2H, H2), 2,05, 2,04 (2s, 6H, 5-CH3, acetil). Analízis a Ci2H15N504 képletű vegyületre: számított: C: 49,14, H: 5,16, N: 23,88%, mért: C: 49,39, H: 5,22, N: 23,75%. 11, példa l-(3-azido-2-dezoxi-ff-D-ribofuranozil)-S-metil-2-pirimidinon 0,4 g (1,59 mmól) l-(3-azido-2-dezoxi-/»-ribofuranozil)-5-metil-2-piridinont 10 ml piridinben oldunk 0 °C-on nitrogén atmoszférában, majd hozzáadunk 0,588 ml (4,78 mmól) pivaloií-kloridot és 72 órán ál keverjük. A reakciót jégre-öntéssel megállítjuk, majd az anyagot szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCiyMeOH 20:1 térfogatarányú elegye), a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amikoris a cím szerinti vegyületet nyerjük, op.: 121 - 123 °C, kitermelés 28%. UV (nm) pH 1-nél Amax= 327 (£ = 5900), Amin = 269 (t = 820); pH 13-nál A max = 322 (e = 17200), Amin = 251 (e = 850); 'H-NMR (DMSO-d6 6): 8,48 (d, J = 3,12Hz, 1H, H4), 7,88 (d, J = 3,27Hz, 1H, H6), 6,02 (t, J =6,25Hz, 1H, Hl’), 4,48-4,39 (m, 1H, H3’), 4,31-4,28 (m, 2H, H5’), 4,20-4,14 (m, 1H, H4’), 2,62-2,50 (m, 1H, H2), 2,41-2,27 (m, 1H, H2’), 2,04 (s, 3H, 5-CH3), 1,12 (s, 9H, -C(CH3)3). Analízis a Cj5H21N504 x 0,lH2O képletű vegyületre: számított: C: 53,42, H: 6,34, N: 20,77%, mért: C: 53,46, H: 6,36, N: 20,72%. 12. példa l-[3-Azido-5-(3-klór-benzoil)-2-dezoxi-/?-D--ribofuranozill-5-metil-2-pirimidinon A cím szerinti vegyületet all. példában leírtak szerint állítjuk elő 3-klór-benzoilkloridbó! kiindulva és gumiszerű anyag formájában nyerjük, kitérmelés 6,8%. UV (nm) pH 1-nél Amax= 327 (e - 6200), Amin= 264 (t = 1700), pH 123-nál Amax» 318 (t - 8500), Amin - 257 (e » 1600). 'H-NMR (DMSO-dó é): 8,43 (d, J- 1,27Hz, 1H, H4), 7,93-7,52 (m, 5H, H6, benzoil), 6,06 (t, J« 5,28Hz, 1H, Hl*), 4,67-4,51 (m, 3H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
