199865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199865 B 2 vagy szabályozott felszabadulású készítmények formájában is. A tabletta készítményeket sajtolással vagy öntéssel állítjuk elő, és a hatóanyagon kívül egy vagy több adalékanyagot is tartalmaznak. A sajtolásnál alkalmas berendezéshez kiindulási anyagkeverékként por- vagy granulátum-keveréket alkalmazunk, amely adott esetben még kötőanyagot, így például povidont, zselatint, hidroxi-propil-metil-cellulózt, továbbá kenőanyagot, inert hígítóanyagot, konzerválószeri, dezintegrátorl, így például nátrium keményítő glikolátot, térhálósított povidont, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózt, továbbá felületaktív anyagot vagy diszpergálószert is tartalmaz. Öntésnél porított anyagból indulunk ki, amelyet inert folyékony anyaggal hígítunk. A tablettákat adott esetben felületi bevonattal is elláthatjuk. A szájban történő helyi alkalmazásra alkalmas készítmények, így például nyelvalatti tabletták a hatóanyagon kívül ízesítőanyagokat, így például szaccharózt, akár mézgát vagy tragantot tartalmaznak, a pasztillák zselatint vagy glicerint, szaccharózt és akácmézgát, a szájvizek pedig alkalmas folyékony hígítóanyagot tartalmaznak. A rektális adagolásra alkalmas készítményeknél, például kúpoknál kakaóvajat vagy szalicilátot alkalmazunk. A vaginális adagolásra alkalmas készítmények lehelnek pesszáriumok, tamponok, krémek, paszták, habok vagy spray-k, amelyek a hatóanyagon kívül az említett készítményeknél ismert módon alkalmazott hordozóanyagokat tartalmazzák. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek vizes, nem-vizes, izotóniás, steril injekció oldatok, amelyek a hatóanyagon kívül még anti-oxidánst, puffereket, bakteriosztálokat és különböző, a vérrel való izotonicitást biztosító oldott anyagokat is tartalmazhatnak, továbbá vizes vagy nem-vizes szuszpenziók, amelyek szuszpendáló- és sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények lehetnek egységdózisok, vagy több adagot magában foglaló tartályok, így például ampullák vagy fiolák, de lehetnek liofilizált készítmények is, amelyeket közvetlenül az adagolás előtt alakítunk megfelelő folyékony hordozóval, így például vízzel, injekciózható készítménnyé. Közvetlen felhasználásra alkalmas injekciókészítményeket előállíthatunk az előzőekben említett steril porokból, granulátumokból vagy tablettákból is. Az előnyös egységdózisok a napi dózisnak, vagy azok megfelelő törtrészének megfelelő hatóanyagot tartalmazzák. A találmány szerinti hatóanyagot ismert módon állatgyógyászati készítménnyé is alakíthatjuk. Ilyen készítmények például a következők:- orális alkalmazásra alkalmas készítmények, így például iható folyadékok, például vizes- vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, bóluszok, porok, granulátumok Vagy pelletek, amelyeket takarmánnyal keverünk el, továbbá nyelv alatti adagolásra alkalmas paszták;- parenterális adagolásra alkalmas készítmények, így például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciók, például steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy kívánt esetben intramammális injekciók, amelyeknél a szuszpenziót a tőgy alatt a mellbimbón keresztül adagoljuk;- helyi adagolásra alkalmas készítmények például transzdermális, a bőrön alkalmazott lemezek;- intravaginális készítmények, így például pesszáriumok, krémek vagy habok. A fenti készítmények kombinált készítmények is lehetnek, amelyeket külön-külön vagy egyszerre adagolhatunk. A készítmények a fentiekben említett komponenseken kívül tartalmazhatnak még bármely, az adott készítményhez ismert módon alkalmazott egyéb adalékanyagot is, így például orális adagolásnál édesítőszereket, sűrítő vagy ízesítőanyagokat. A találmány szerinti vegyületet más egyéb gyógyhatású anyaggal kombináltan is alkalmazhatjuk. így például valamely következő anyaggal: aciklusos nukleozid származékok, így például 9- -(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin; 2,3-didezoxi-nukleozidok, így például 2’,3’didezoxi-citidin, 2\3’-didezloxi-adenozin és 2’,3’-didezoxi-inozin; interferonok, így például alfa-interferon, nukleozid-transzport inhibitorok, így például dipiridamol, glukonoronidálást gátló anyagok, így például probenicid, immunmodulátorok, így például leukoeyta makrofág kolónia stimuláló faktor (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GMCSF) és más egyéb, például a 217.580. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett anyagok. Ezeket a hatóanyagokat adagolhatjuk a kezelés során egyidejűleg akár kombinált készítmény akár külön készítmények formájában, vagy adagolhatjuk eltérő időszakokban is, például egymást követően, a kombinált hatás elérése érdekében, A találmány szerinti (I) képletű hatóanyagot ismert módon állítjuk elő, így például a következő irodalmi helyeken leírtak szerint: Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry (1, 321 /1968/), T.A. Krenitsky és mtársai (J. Med. Chem. (26, 981 /1983/); Nucleic Acid Chemistry, Improved and New Synthetic Processes, Methods and Techniques (1. és 2. rész, szerkesztő: L. D. Townsend, R. S. Tipson, (J. Wiley) 1978); J. R. Horwitz és mtársai (J. Org. Chem. 29, (July 1964) 2076-78); M. Imazawa és mtársai (J. med. Chem., 45, 3274 (1980)); és R. P. Glinski és mtársai (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 915 (1970)). A találmány szerinti eljárást például úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, vagy valamely 5’-észterszármazékát - a képletben R jelentése a hidrogénatom megfelelő prekurzor csoportja — egy a prekurzor csoport hidrogénné való alakításához szükséges szerrel, a megfelelő reakciókörülményeket alkalmazva, reagáltatjuk, majd kívánt esetben a fenti lépések-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
