199864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid származékok előállítására
1 HU 199864 B 2 0,912 g (0,021 mól) 95-97%-es hangyasav elegyét. Ezt a reakciókeveréket 65 °C hőmérsékleten tartjuk, amfg a gázfejlődés abba nem marad. Az oldatot lehűtjük, és kémhatását pH » 6,5 értékre állítjuk be. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és 400 ml vízben oldjuk. Ennek az oldatnak a kémhatását pH* 11 — 12 értékre állítjuk be. Az oldatot kevertetjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, 12,64 g kívánt terméket nyerve (90%-os termelés). FDMS (M +1): 869, UV Amax 282 nm (í 20,000). 2. példa A 20-dihidro-20-dezoxi-20-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-dezmikozint előállíthatjuk úgy is, hogy a 40 ml diklór-metánból, 1,97 g (0,04 mól) 95—97%-cs hangyasavból és 2,76 ml 3,5-dimetil-piperidin szabad bázisból álló reakciókeveréket visjzafolyatós hűtő alatt melegítünk, és a 42 °C hőmérsékletű oldathoz 15,44 g dezmikozin 60 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk cseppenként egy óra alatt. További másfél óra alatt 100 ml vizet adunk a reakciókeverékhez. A kémhatást a kb. pH = 5,9 értékről tömény sósav hozzáadásával pH = 4,3 értékre állítjuk be. Az elválasztott vizes fázishoz 300 ml vizet adunk, és az oldat kémhatását 20%-os nátrium-hidroxiddal pH = 11 értékre állítjuk be. A kémhatás megváltozása következtében csapadék válik ki, amit szűréssel eltávolítunk, vízzel mosunk és szárítunk, 14,9 g kívánt terméket nyerve (92,3%-os termelés). FDMS (M + 1):869, UV Amax 282 nm (é 20,000) 3 3. példa A 20-dihidro-20-dezoxi-20-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-dezmikozin tilozinból való előállításakor 91,0 ml, milliliterenként 399 mg (0,04 mól) tilozin-foszfátot tartalmazó vizes oldatot lassan 35°C hőmérsékletre melegítünk, mialatt az oldat kémhatását kénsavval pH = 1,6 értékre állítjuk be. Egyórás melegítés után a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre hűtjük, 80 ml amil-acetátot adunk hozzá, és a kémhatását 5 n nátrium-hidroxiddal pH = 11 értékre állítjuk be. Az amil-acetátos fázist elválasztjuk, 4,52 g (0,04 mól) 3,5-dimetil-piperidint adunk hozzá szobahőmérsékleten, majd a reakciókeveréket 70 °C hőmérsékletre melegítjük. 201 1 amil-acetátban 2,01 g (0,042 mól) 96%-os hangyasavat adunk lassan az amilacetátos oldathoz. Két óra elmúltával a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre hűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és az oldat kémhatását tömény sósavval pH = 4,5 értékre állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, és 700 ml vízzel hígítjuk. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, mialatt a kémhatását 5 n nátrium-hidroxiddal pH « 11 értékre állítjuk be. A keletkezett fehér csapadékot skiszűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, 28,896 g kívánt terméket nyerve (87,3% termelés) FDMS (M + l): 869, UV Amw 282 nm (< 20,000). 4. példa A 20-dihidro-20-dezoxi-20-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-tilozin és a 20-dihidro-20-dezoxi-(3,5- dimetil-piperidin- l-il)-dezmikozin előállítása. 100 ml amil-acetáthoz hozzáadunk 91,0 ml milliliterenként 399 mg tizolin-foszfátot tartalmazó vizes oldatot. Az oldat kémhatását 5 n nátrium-hidroxiddal pH = 11 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, hozzáadunk 4,52 g 3,5-dimetil-piperidint, és a reakciókeveréket 70 °C hőmérsékletűre melegítjük. 20 perc alatt 30 ml amil-acetátban 1,96 g 96%-os hangyasavat adunk hozzá, és egy éjszakán át kevertetjük 70 °C hőmérsékleten. 60 ml vizet adunk az oldathoz, és a kémhatását pH = 3,0 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és eldobjuk. A 20-dihidro-20-dezoxi-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-tilozint tartalmazó vizes oldat kémhatását 60%-os kénsawal pH= 1,5 —1,6 értékre állítjuk be. A hidrolízis másfél óra alatt teljes. 600 ml vizet adunk hozzá, az oldat kémhatását 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH= 11 értékre állítjuk be. A keletkezett fehér csapadékot szűrjük, 120 ml vízzel mossuk, szárítjuk, 25,09 g 20-dihidroxi-20-dezoxi-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-dezmikozinhoz jutva (77% termelés). FDMS (M +1): 869; UV Amax 282 nm (e 20,000). 5. példa A 20-(di-n-propil-amino)-dezmikozin előállításához 100 ml, milliliterenként 369 mg (0,04 mól) tilozin-foszfátot tartalmazó oldat kémhatását 2,2 ml 60%-os kénsavval pH = 1,6 értékre állítjuk be. Az oldatot 105 percen keresztül 35- — 40 °C hőmérsékleten tartjuk. A HPLC szerint a hidrolízis ezalatt teljessé válik. 80 ml amil-acetátot adunk az oldathoz, és a kémhatását 25 ml 5 n nátrium-hidroxiddal pH = 11 értékre állítjuk be. Az amil-acetátos fázist elválasztjuk, és magnézium-szulfáton szűrjük át 4,08 g/0,04 mól/ = (di-n-propil)-amint adunk hozzá, és az oldatot 70 °C hőmérsékleten melegítjük. 10 ml amil-acetátban 2 g hangyasavat adunk hozzá, és a reakciókeveréket 20 órán át melegítjük 70 °C hőmérsékleten. Miután szobahőmérsékletűre hűtötlük, UH) ml vizel adunk az oldathoz, és a kémhatást 60%-os kénsavval pH » 4,1 értékre állítjuk be. az amil-acetátos fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 600 ml vízzel hígítjuk és az oldat kémhatását 5 n nátrium-hidroxiddal pH» 11 értékre állítjuk be. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk, 24,1 g kívánt terméket kapva (64%-os termelés) UV max (EtOH): 283 nm (£ 24988). FDMS M + * 856. 6. példa A 20-dihidro-20-dezoxi-20-(diizobutil-amino)-dezmikozin előállításához az 5. példában leírtak szerint 100 ml, milliliterenként 369 mg tiiozint tartalmazó oldatban (0,04 mól) a tilozint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
