199863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált bakankozin-származékok előállítására
1 HU 199863 B 2 A találmány tárgya eljárás új N-szubsztituált bakankozin-származékok előállítására szekologaninból. A szekologanin a monoterpén iridoid glükozidok egyik képviselője. Kulcsszerepe az igen sokrétegű élettani hatással rendelkező, a gyógyászatban széleskörűen alkalmazott indol- és rokon alkaloidok bioszintézisében közismert (R. T. Brown: "Biometic Conversion of Secologanin into Alkaloids", Annual Proceedings of the Phytochemical Society of Europe, 1980. 17. 171- —184). A teljesség igénye nélkül csupán néhány igen közismert képviselőjüket említjük meg, iqint például a vinkamint, a reszerpint, a kinint, az emetint stb. Ezek az alkaloidok a szekologaninból vezethetők le, bázikus nitrogént tartalmazó egységek beépülésével. Logikusnak tűnt a gondolat, hogy az alkaloidoknál egyszerűbb szerkezetű nitrogéntartalmú szekologanin-származékok között is lehetnek farmakológiai szempontból érdekes vegyületek. A természetben megtalálható, a szekologaninból közvetlenül levezethető egyik legegyszerűbb képviselő a bakankozin. A vegyület 1952 óta ismert, de pontos szerkezetét csak egy évtizede sikerült felderíteni (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24/6/, 1406 — 7). Biológiai aktivitását nem vizsgálták, és szintetikus, illetve félszintetikus származékai sem ismertek nagyszámban. A bakankozinnak szekologaninból való előállítását megoldották. A szekologanint ammónium-acetáttal reagáltatják metanolos közegben, majd nátrium-cián-bórhidriddel redukálják. Az átalakítás hozama 19% (Tetrahedron Letters 1976 /29/, 2535-8). Az eljárás hátránya egyrészt az igen alacsony hozam, másrészt az alkalmazott redukálószer veszélyessége, amely eleve kizárja az ipari alkalmazását. Végül az említett módszerrel kizárólag bakankozint lehet előállítani, de annak N-szubsztituált származékait már nem. A nitrogénen szubsztituált származékok közül az N-metil-bakankozin 6-metilamino-, 6-metoxi-, illetve 6-hidroxi-származékál állítják elő H. C. van der Pias, L. Ötvös, M. Simonyi, közleményük szerint (Bio-Organic Heterocycles Ed.; Akadémiai Kiadó, 1984., 221 — 224). Az N-szubsztituált, de egyéb bevitt szubsztiluenst nem hordozó bakankozin-származékok közül csak az N-metil-származék ismert (Int. Conf. Chem. Biotechnoi. Biol. Act. Nat. Prod. 1st. 1981. 3/1/, 87 — 90). A közlemény emellett az N- metil-bakankozin 6-deuterometoxi- és 6-metilamino-származékának előállítására is kitér. A reakciót metanolban vezetik, és nátrium-bórhidridel alkalmaznak redukálószerként. A közlemény további származékok előállítására nem ad általános kitanításl. Hátrányos az is, hogy a meiil-amint vizes oldatban alkalmazzák, ami az első lépésben keletkező N-melil-szekologanin Schiff-bázisának kialakulása szempontjából hátrányos, mert jelentősen csökkenti a célvegyület hozamát. A kivitelezés módjáról és a termelésről a közlemény nem ad információt, de saját reprodukálási kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a hozam a 38%-ot nem haladja meg. Az irodalmi háttér teljesebb áttekinthetősége érdekében itt még Tietze és munkatársai módszere említhető meg (Tetrahedron Letters 1976, 2535), amely szerint benzil-aminnal szekologanin-Schiff bázist képeznek, ezt katalitikusán hidrogénezik, s miközben a benzilcsoport lehasad és a vinilcsoport telítődik, a molekula laktámmá, azaz bekankozinná Záródik. Ezzel a módszerrel kizárólag a 8,10-dihidrobakankozin-származékok állíthatók elő. A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel N-szubsztituált, eddig nem ismert bakankozin-származékok állíthatók elő. Felismertük, hogy a metil-amintól eltérő primer aminok alkalmazásakor a reakció egy lépésben is elvégezhető, tehát sem a szekologanin N-szubsztituált Schiff-bázisát, sem a nátrium-bór-hidriddel képzett komplexét nem szükséges izolálni. A találmány tárgya tehát eljárás az új (1) általános képletű N-szubsztituáit bakankozin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2 — 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált; az alkilrészben 1 — 4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, előnyösen benzilcsoport; vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó indanilalkilcsoport, vagy A képletű csoport, amelyben X jelentése 4-től 8-ig terjedő egész szám, és R1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű szekologamint valamely (III) általános képletű primer aminnal, illetve diaminual - a (III) általános képletben Q jelentése egyenes vagy elágzó szénláncú, 2 — 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált; vagy az alkilrészben 1 — 4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, előnyösen benzilcsoport, vagy az alkilrészben 1 — 4 szénatomot tartalmazó indanilalkilcsoport, vagy H2N-(CH2)X- képletű csoport, ahol x jelentése 4-től 8-ig terjedő egész szám — oldószer jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű Schiff-bázist — a (IV) általános képletben R jelentése a fenti — nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, és kívánt esetben a kapott terméket acetilezzük. A találmány szerinti eljárás során oldószerként például alifás alkoholt, előnyösen 2 — 4 szénatomos alifás alkoholt alkalmazhatunk, így etanoll, n- és izopropanolt, n- és izobutanolt, de alkalmas oldószer a piridin is. Oldószerként metanolt is alkalmazhatunk. A szekologaninból 1 — 30 tf%-os, előnyösen 10 — 25 tf%-os oldatot készítünk, és — előnyösen szobahőmérsékleten — a megfelelő aminnal reagáltatjuk. Egy mól szekologaninra 1,0—1,5 mól amint számítunk (diamin alkalmazása esetén természetesen megfelelően kevesebbet). A Schiff-bázist adott esetben izoláljuk, majd ugyanabban vagy másik oldószerben, előnyösen magasabb forráspontú oldószerben feloldva nátrium-bór-hidriddel redukál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
