199862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-demetoxi-antraciklin-származékok előállítására
1 HU 199862 B 2 A találmány tárgya eljárás új anlraciklin-glikozidok előállítására. Az új 4-demetoxi-antraciklin-származékok (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. A találmány körébe tartozik az új vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóinak előállítása is, amelyek közül az előnyös só a hidroklorid. A találmány szerinti vegyületek a 4-demetoxidaunorubicin (idarubicin) származékai; ez a vegyüld ismert daganatellenes antibiotikum. Az előnyös (1) általános képletű antraciklin-glikozidok a 4-demetoxi-4’-amino-4’-dezoxi-daunorubicin /(I-A) vegyület; olyan (I) általános képletű vegyülel, amelyben R| jelentése hidrogénatom/ és a 4-demetoxi-4’-amino-4’-dezoxi-doxorubicin /(I-B) vegyület; olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben Rj jelentése hidroxilcsoport). A találmány értelmében az (I) általános képletű antarciklin-glikozidokat és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóikat a következőképpen állítjuk elő: i) az ismert 4-demetoxi-daunomicinont — ami az idarubicin nevű daganatellenes antraciklinszármazék ismert aglikonja — (11) képletű 2,3,4,6-tetradezoxi-3,4-di(trifluor-acetamido)-L- lixo-hexapiranozil-kloriddal reagáltatjuk, és ii) a kapott (III) képletű vegyület N-trifluoracetil-csoportjait eltávolítjuk, így R( helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű glikozidszármazékot kapunk, és iii) kívánt esetben a kapott glikozidszármazékot gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk, és/vagy iv) kívánt esetben a kapott glikozidszármazékot vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóját brómozzuk, és a kapott 14-bróm-származékot hidrolizáljuk, így R‘ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű antraciklinglikozidot kapunk, és v) kívánt esetben az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű glikozidszármazékot gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk. A (II) képletű 2,3,4,6-tetradezoxi-3,4-di(trifluor-acetamido)-L-lixo-hexapiranozil-klorid előállítható a 4 366 149 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással. A találmányunk szerinti eljárás i) lépését végrehajthatjuk úgy, hogy a száraz metilén-dikloridban feloldott 4-demcloxi-daunomicinont szobahőmérsékleten reagáltatjuk a 2,3,4,6-tetradezoxi-3,4-di(trifluor-acetamido)-L-lixo-hexapiranozilkloriddal molekuiszila és czüst-trifluor-metánszulfonát jelenlétében. Az i) lépés után, de az ii) lépés előtt a (II) képletű vegyületet kromatográfiás tisztításnak vethetjük alá szilikagél oszlopon, eluálószerként melilén-diklorid és aceton 97:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az ii) lépést végrehajthatjuk úgy, bogy a (111) képletű vegyületet lúgos hidrolízisnek vetjük alá 0,2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában másfél óra hosszat. Az iii) lépést végrehajthatjuk úgy, hogy a 4-demetoxi-4’-amino-4’-dezoxi-daunorubicint metanolos hidrogén-kloriddal kezeljük, és a 4- demetoxi-4’-amino-4’-dezoxi-daunorubicinl hidrokloridja alakjában különítjük el. A iv) lépést lépést brómozással és enyhe reakciókörülmények között végrehajtott hidrolízissel végezhetjük a 4 112 076 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon. A 14-brómszármazékot vizes nátrium-formiát oldattal, szobahőmérsékleten kezelve hidrolizálhatjuk. A kapott 4-demeloxi-4’-amino-4’-dezoxi-doxorubicint jellemzően hidrokloridja alakjában különítjük el a v) lépésben metanolos hidrogén-kloriddal kezelve. A találmány szerinti vegyieteknek és sóiknak daganatellenes hatása van. A találmány szerinti megoldást a következő módon nem-korlátozó példákkal szemléltetjük. A. Előállítási példák 1. példa 4-demetoxi-4’-amino-4’-dezoxi-daunorubicin /(I-A) vegyület/ előállítása 0,55 g (1,5 millimól) 4-demetoxi-daunomicint összekapcsolunk 0,43 g (1,2 millimól) (II) képletű 2,3,4,6-tetradezoxi-3,4-di(trifluor-acetamido)L-lixo-hexapiranozil-kloriddal 75 ml száraz metilén-dikloridban, 4 g Merck gyártmányú, 4.A jelű molckulaszita jelenlétében, katalizátorként 0,31 g (10 ml száraz dietil-éterben feloldott) ezüst-trifluor-metán-szulfonátot alkalmazva. Az elegyet 15 percig élénken keverjük szobahőmérsékleten, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kezeljük, ezután a szerves fázist elkülönítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-diklorid és aceton 97:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva, így 4-demetoxi-4’(trifluor-acetamido)-4’-dezoxi-N-(trifluor-acetil)-daunorubicint /(III) képletű vegyület/ kapunk 0,56 g (68%) mennyiségben; olvadáspontja 163-164 °C (bomlik). PMR-sepktrum (200 MHz-en, deutero-kloroformban): 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3-s’), 2,42 (s, 3H, COCH3), 4,33 (m, 2H, h-3\ h-4’), 4,49 (dq, J < 1, 4,0 Hz, 1H, H-l’), 5,26 (dd, J = 1,8, 4 Hz, 1H, H-7), 5,55 (d, J = < 1, 4,0 Hz, 1H, H-l’), 5,64 (d,J = 7,0 Hz, 1H, NH-COCF3-4’), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H, NH-COCF3-3’)> 7,81-7,86 (m, 2H, H-2, H-3), 8,29-8,36 (m, 2H, H-l, H-4), 13,30 (s, 1H, OH-11), 13,63 6 (s, 1H, OH-6). 0,5 g (0,73 millimól) (III) képletű vegyület 45 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal készített oldatát nitrogénatmoszférában keverjük szobahőmérsékleten. Másfél óra után a reakcióelegy pH-ját vizes sósavoldáttal 2,5-re állítjuk be, majd egyes szennyezések eltávolítására metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 8,1-re állítjuk be, metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és kis térfogatúra sűrítjük be. Ezután pH-ját metanolos sósavoldattal 4,5-re állítjuk be, majd dietil-étert adunk hozzá, így 0,37 g (90%) 4-demetoxi-4’-amino-4’-dezoxi-dauno-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
