199861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetradekanoilcsoporttal helyettesített 1-0-foszfono-D-glükopiranóz-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199861 B

2

8. példa

2-Dezoxi-2-[(R)-3-hidroxi-tetradekanoü-amidol-1 -Q-foszfono-3-O-tetradekanoiia-D-glükopiranóz

a) 4,6-Benzilidén-2-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoíl-amido]-2-dezoxi-l-0-dibenzil-foszfono-3- -O-tetradekanoil-a-D-glükopiranóz

A cím szerinti vegyúletet az la) példa szerint állítjuk elő, tetradekánsavat alkalmazva és oldószerkeverékként toluol/etil-acetát 3:1 arányú keverékét használva. Olvadáspont: 125,5 — 126,5 °C; Rf * 0,6 (tolulol/etil-acetát, 3:2).

b) 2-Dezoxi-3-0-[(R)-3-hidroxi-tetradekanoil-amido]- l-O-foszfono-3-tetradekanoil-a -D-glükopiranóz

354 mg 4,6-0-benzilidén-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-l-0-foszfono-3- -O-tetradekanoil-a -D-glükopiranózt tetrahidrofurán/víz (9:1) 30 ml keverékében feloldunk és 200 mg palládium-/szén jelenlétében normál nyomáson 10 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldat pH-értékét trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánnal 7,5-re beállítjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk. A liofilizátumot éterrel kétszer eldörzsöljük és szárítjuk.

Rf» 0,6 (kloroform/metanol/ecetsav/víz, 125: :75:10:20).

9. példa

l-0-Foszfono-2.3-di-0-l ( R)-3-tetradekanoil- 5 -oxi-tetradekanoill-q-D-glükopiranóz

a) 4,6-0- Benzilidén- l-0-Foszfono-2,3-di-0- -[(R)-3-tetradekanoíl-oxi-tetradekanoil)-q-D-glükopiranóz

A cím szerinti vegyületet 3a) példa szerint állítjuk elő. A terméket kovasavgélen, éter/bexán (1:1) eluenssel kromatografálva tisztítjuk. Rf» 0,5 (éter/hexán = 1:1).

b) l-0-foszfono-2,3-di-0-[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]-a-D-glükopiranóz

15 470 mg 4,6-0-benzilidén-l-0-Foszfono-2,3--di-0-[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]-a-D-glükopiranózt 47 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 230 mg palládium/szén jelenlétében normál nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. Ez- 20 után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az oldószerkeverék kloroform/metanol/víz/trietil-amin (15:10:2:0,2). A megfelelő frakciókat összeöntjük és szárazra pároljuk. A 25 cím szerinti vegyületet mint ditrietil-amin-sót kapjuk.

Rf = 0,5 (kloroform/metanol/ecetsav/víz,

80:25:5:5).

Példa

2. (CDCiy /CD3OD)

3. (CD3OD)

4. (CDCI3/ /CD3OD)

5. (CDCI3/ /CD3OD)

6a) (védett) (CDCI3)

7a) (védett) (CDCI3)

8a) (védett) (CDCI3)

9a) (védett) (CDCI3)

la) (védett) (CDCI3)

NMR-spektrumok

5,77 (dd, 3,5, u. 7,5Hz, 1H); 4,77 (ddd, 2,5,3,5, u.lO,5Hz, 1H,); 4,38 (dd, 9,5 u. 10,5Hz); 3,8 bis 4,1 (m, 4H); 3,73 (dd, 5,5 u.12Hz, 1H); 3,53 (t, 10Hz, 1H).

5,71 (dd, 3,5 u. 7,5Hz, 1H), 5,48 (t, 10Hz, 1H),; 4,77 (ddd, 1,4 u. 10Hz, 1H);

3.9 bis 4,05 (m, 3H), 3,86 (dd, 2 u. 12Hz, 1H); 3,7 (dd, 5,5 u.l2Hz, 1H); 3,67 (s,

Tris); 3,58 (t, 10Hz, 1H).

5,58 (dd, 3 u. 7Hz, 1H); 5,22 (t, 10Hz, 1H); 4,19 (dt, 3 u. 10Hz, 1H), 3,8 bis 4,1 (m, 4H), 3,7 (s, Tris u. dd, 1H); 3,46 (t, 10Hz, 1H).

5.46 (dd, 3 u. 7Hz, 1H); 5,22 (t, 10Hz, 1H); 5,17 (m, 1H); 4,19 (dt, 3 u. 10Hz, 1H),

3.9 bis 4,1 (m, 3H); 3,7 (s, Tris); 3,65 (dd, 1H); 3,51 (t, 10Hz, 1H).

7,38 (m, 15H); 5,70 (dd, 3,5 u.6Hz, 1H); 5,63 (d, 9,5Hz, 1H); 5,50 (s, 1H); 5,26 (t, 10Hz, 1H); 5,08 (m, 4H); 4,38 (m, 1H); 4,08 (dd, 5 u. 10Hz, 1H); 3,95 (dt, 5 u.lOHz, 1H); 3,73 (t, 10Hz, 1H); 3,96 (t, 10Hz, 1H); 2,29 (m, 2H); 1,89 (m, 2H).

7.2 bis 7,45 (m, 20H); 6,34 (d, 9Hz, 1H); 5,77 (dd, 3,5 u. 6Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 5,29 (t, 10Hz, 1H); 5,14 (quintett, 6Hz, 1H); 5,0 (m, 4H); 4,51 u. 4,41 (AB, 12Hz, 2H); 4,41 (m, 1H); 4,08 (dd, 5 u. 10Hz, 1H); 3,95 (dt, 5 u. 10Hz, 1H); 3,7 (m, 3H); 2,85 u.

2.47 (ABX, 5,5,7,5 u. 15,5Hz, 2H).

7.2 bis 7,45 (m, 20H); 6,29 (d, 9Hz, 1H); 5,74 (dd, 3,5 u. 6Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 5,30 (t, 10Hz, 1H); 5,0 (m, 4H); 4,52 u. 4,42 (AB, 11Hz, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,03 (dd, 5 u. 10Hz, 1H); 3,94 (dt, 5 u. 10Hz, 1H); 3,7 (m, 3H); 2,15 bis 2,35 (m, 4H).

7.3 bis 7,45 (m, 15H); 5,92 (dd, 3,5 u. 6,7Hz, 1H); 5,60 (t, 9,5 u. 10Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,02 bis 5,22 (m, 6H); 4,95 (ddd, 2,5,3,5 u. 9,5Hz, 1H), 4,10 (dd, 4,5 u.

10Hz, 1H); 3,96 (ddd, 5,9 u. 10Hz, 1H); 3,67 (t, 9,5Hz, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,38 (d, 6,5 Hz, 2H); 2,24 (t, 7,5Hz, 2H); 2,12 (t, 7,5Hz, 2H).

7,2 bis 7,42 (m, 25H); 6,49 (d, 9Hz, 1H); 5,77 (dd, 3,5 u. 6Hz, 1H), 5,45 (s, 1H); 5,35 (t, 10Hz, 1H); 5,0 (m, 4H); 4,54 u. 4,40 (AB, 11Hz, 2H); 4,47 u. 4,36 (AB, 11Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 3,9 bis 4,1 (m, 2H); 3,6 bU 3,8 (m, 4H); 2,58 (dd, 6,5 u. 15,5Hz, 1H); 2,34 (dd, 6 u. 15,5Hz, 1H); 2,2 (m, 2H).

8