199861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetradekanoilcsoporttal helyettesített 1-0-foszfono-D-glükopiranóz-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199861B 2 A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: A) 4,6-0-benzilidén-2-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-l-Ó-dibenzil-foszfono-a-D-glükopiranóz (az 1., 7. és 8. példákhoz) a) 2-[(R)-3-Benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-D-glttkopiranóz 5,4 g D-glükozamin-hidroklorid, 10,8 g N-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-oxi]-szukcinimid és 5 ml diizopropil-etil-amin keverékét 25 ml vízmentes dimetil-formamidban 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lényegileg teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot 150 ml kloroform, 300 ml metanol és 120 ml víz keverékében feloldjuk. Az oldathoz még 150 ml kloroformot és 150 ml vizet adunk, az alsó fázist elkülönítjük, és a 100 ml kloroformot, 100 ml metanolt és 90 ml vizet tartalmazó felső fázissal kétszer mossuk. Az oldatot szárazra pároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. Az így kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő művelethez. Analízis céljából a nyerstermék egy kis részét kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens toluol/etanol 9:1 arányú keveréke. Op.: 150 — 158 °C. [a]20D= +53° (c= 1, dimetil-formamid); Rf = 0,3 (kloroform/metanol, 9:1). b) 4,6-0-benzilidén-2-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-D-glükopiranóz 5,83 g 2-[(R)-3-Benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-D-glükopiranózt, 3 g benzaldehiddimetil-acetált és 500 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot 200 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot körülbelül 3 órán át 55—60 “C-on, 30 — 40 mbar nyomáson rotációs bepárlóban tartjuk. Ezután kiindulási anyag már nem marad vissza. A dimetil-formamid legnagyobb részét lepároljuk, a maradékhoz 500 ml metilén-dikloridot adunk, és az oldatot 2x200 ml hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml vízzel extraháljuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát 6:4 arányú keverékét használva. Olvadáspont: 162-165 #C; [a]20D= +5,5° (c = 1, kloroform); Rf = 0,2 (toluol/etil-acetát; 1:1). c) 4,6-0-benzilidén-2-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-D-glükopiranóz 4,86 g 4,6-Ó-benzilidén-2-[(R)-3-nenzil-oxÍ-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-D-glükopiranózt 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot —70 °C-ra lehűtjük és 8 ml 1,6M bcxános butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az oldatot 5 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 3,8 g dibenzil-foszfor-kloridát 10 ml benzollal készített oldatát hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet még 10 percig -70 °C-on keverjük, majd 0,3 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot kezdeti térfogatának 1/4 részére koncentráljuk. Az oldatot 200 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. Az oldatot 200 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 50 ml vízzel, 50 ml hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk, az eluens toluol/ /etil-acetát 7:3 arányú keveréke. Olvadáspont: 102-105 °C; [a]20D- +31,7° (c- 1, kloroform); Rf - 0,32 (toluol/etil-acetát, 1:1). B) 4,6-0-benzilidén-2,3-di-0-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-D-glükopiranóz (a 3. példához) a) Triklór-etil-2,3,4,6-tetra-0-acetil-/?-D-gltikopiranozid 2,34 g penta-O-acetil-D-glükopiranóz 9 ml triklór-etanollal készített, jéggel hűtött oldatához 0,9 ml bór-trifluorid-éterátot adunk, és az oldatot 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot 100 ml jég—víz keverékbe öntjük, 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens toluol/etil-acetát 4:1 arányú keveréke. A terméket etil-acetát/petroléter keverékéből kristályosítjuk. Olvadáspont: 138-140 °C; Rf - 0,57 (toluol/etil-acetát, 1:1). b) Triklór-etil-4,6-0-benzilidén-/?-D-glükopiranozid 7,13 g triklór-etil-2,3,4,6-tetra-0-acetil-/?-D-glükopiranozidot metanol és metilén-diklorid keverékében feloldunk, az oldatot jéggel lehűtjük és nálrium-metanolát-oldattal (60 mg nátrium, 26 ml metanolban) reagáltatjuk. Az oldatot 2 órán át 0 °C-on tartjuk, Dowex AG 50 WX8 H+ gyantával semlegesítjük, az ioncserélőt kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 60 ml benzaldehidben feloldjuk, 4,1 g cink-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 10 órán át keverjük. A keveréket ezután jég és víz keverékébe öntjük, éterrel extraháljuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol/etil-acetát 4:1 arányú keveréke. Rf = 0,60 (kloroform/metanol, 9:1). c) Triklór-etil-4,6-0-benzilidén-2,3-0-[(R)-3- -benzil-oxi-tetradekanoil]-/?-D-glükopiranozid 800 mg triklór-etil-4,6-0-benzilidén-/?-D-glükopiranozidot, 1,4 g (R)-3-benzil-oxi-tetradekánsavat és 20 mg dimetil-amino-piridint 10 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot 0 °C- ra lehűtjük, a reakciókeverékhez 930 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk és éjszakán át 4 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket megszüljük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot hexán/toluol/etil-acetát 12:5:1 arányú keverékében felold-. juk és eluensként ugyanezzel az oldószerrel kromatografáljuk. Rf = 0,52 (hexán/eti-acetát, 5:1). d) 4,6-0-Benzilidén-2,3-di-0-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil]-D-glükopiranóz 480 mg triklór-etil-4,6-0-benzilidén-2,3-di-0- -[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoilJ-0-D-glükopiranozidot dioxán és ecetsav (1:1) 50 ml keverékében feloldunk, és szobahőmérsékleten részletekben cinkporral reagáltatjuk, amíg a kiindulási anyag felhasználódik. A reakciókeveréket megszüljük, szárazra pároljuk, és a maradékot kova-5 IQ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
