199861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetradekanoilcsoporttal helyettesített 1-0-foszfono-D-glükopiranóz-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
t HU 199861 B 2 -3-dezoxi-l-0-dibenzil-foszfono-4,6-0-izopropilidén-q-D-glükopiranózt 100 ml tetrahidrofuránban oldva 300 mg 10%-os palládium/szén jelenlétében körülbelül 1 órán át normál nyomáson hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, 10 ml vizet és Dowex AG50W8 H+ gyantát adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg az izopropilidéncsoport tökéletesen lehasad. Ekkor az ioncserélőt kiszűrjük, az oldatot trisz-szel semlegesítjük és a tetrahidrofuránt és a vizet csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk és Sephadex LH 20 oszlopon kromatografáljuk. Rf= 0,65 (kloroform/-metanol-ecetsav/víz, 125:75:10:20). 3. példa 2.3-Di-O-í ( RV 3-hidroxi-tetradekanoill- 1-Q-foszfono-q-D-glükopiranóz a) 4,6,0-benzilidén-2,3-di-0-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoilj-l-O-dibenzil-foszfono-q-D-glükopiranóz 1 g 4,6,0-benzilidén-2,3-di-0-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil]-D-glükopiranóz 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és —70 °C- ra lehűtött oldatához 0,9 ml 1,6M hexános butillítiumot csepegtetünk. 5 perc múlva a fenti hőmérsékleten 420 mg dibenzil-foszfor-kloridát 4 ml benzollal készített oldatát a reakcióelegyhez csepegtetjük, —70 °C-on 10 percig keverjük, az oldatot ecetsavval semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen, hexán/toluol/ /etil-acetát 4:4:1: arányú elegyével eluálva kromatografáljuk.Rf = 0,65 (toluol/etil-acetát, 6:1). b) 2,3-Di-0-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil]- l-O- foszfono-q -D-glükopiranóz 230 mg 4,6,0-benzilidén-2,3-di-0-((R)-3- -benzil-oxi-tetradekanoilj-l-O-dibenzil-foszfono-a-D-glükopiranózt tetrahidrofurán és víz 9:1 arányú keverékében feloldunk, és 80 mg 10%-os palládium/szén jelenlétében normál nyomáson körülbelül 5 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot trisz-szel semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot metanollal kromatografáljuk Sephadex LH 20 oszlopon. Rf = 0,65 (kloroform/metanol/ecetsav/ Mz, 125:75:10:20). 4. példa 2-Dezoxi-3-0-[(S)-3-hidroxi-tetradekanoil1-2- -[(S)-3-hidroxi-tetradekanoil-amidol-l-Q-foszfono-q-D-glükop' anóz a) 4,6-0-benzilidén-3-0-[(S)-3-benzil-oxi-tetradekanoil)-2-[(S)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-l-0-dibenzil-foszfono-q-D-glükopiranóz A cím szerinti vegyülctet az la) példa szerint állítjuk elő. Rf » 0,44 (toluol/etil-acetát, 4:1). b) 2-Dczoxi-3-0-[(S)-3-hidroxi-tetradekanoil]-2-[(S)-3-hidroxi-tetradekanoil-amido]-l-0- foszfono-q-D-glükopiranóz A cím szerinti vegyületeket az lb) példa szerint állítjuk elő. Olvadáspont bomlás közben: 150 - 200 *C. Rf « 0,5 (metilén-diklorid/metanol/ammónia, 1:1:1; alsó fázis). 5. példa 2-Dezoxi-3-Q-í(R)-3-hidroxi-tetradekanoill-l-0-foszfono-2-KR)-3-hidroxi-tetradekanoil-amido]-q-D-glükopiranóz a) 4,6-0-benzilidén-3-0-[(R)-3-benzil-oxi-tctradekanoii]-2- [ (R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxil-0-dibenzil-foszfono-a-D-glükopiranóz A cím szerinti vegyületet az la) példa szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 82 — 95 ®C; [a]20D” + 24,1° (c = 1, kloroform). Rf = 0,7 (toluol/etil-acetát, 2:1). b) 2-Dezoxi-3-0-[(R)-3-hidroxi-tetradekanoil]-l-0-foszfono-2-[(R)-3-hidroxi-tetradekanoil-amido]-q -D-glükopiranóz A cím szerinti vegyületet a 3b) példa szerint állítjukl elő. [q l20n = +14,3° (c = 1, tetrahidrofurán/piridin); Rf = 0,35 (kloroform/metanol/ /ecetsav/víz, 80:25:5:5). 6. példa 2-Dezoxi-l-0-foszfono-3-0-tetradekanoil-2--tetradekanoil-amido-q-D-glükopiranóz a) 4,6-0- Benzilidén-2-dezoxi- 1-O-dibenzil-foszfono-3-0-tetradekanoil-2-tetradekanoil-amido-q -glükopiranóz A cím szerinti vegyületet az la) példában leírtak szerint állítjuk elő, tetradekánsavat alkalmazva és eluensként toluol/etil-acetát 4:1 arányú keverékét használva. Olvadáspont: 123 —129 ®C. Rf = 0,6 (toluol/etil-acetát, 2:1). b) 2-Dezoxi- l-O-foszfono-3-O-tetradekanoil-2-tetradekanoil-amido-q-glükopiranóz A cím szerinti vegyületet a 3.b) példában leírtak szerint állítjuk elő. Rf = 0,65 (kloroform/metanol/ecetsav/víz, 125:75:10:20). 7. példa 2-Dezoxi-3-0-f(R)-3-hidroxi-tetradekanoil-amidol-l-0-foszfopo-3-0-f(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoill-q-D-glükopiranóz a) 4,6-0-benzilidén-2-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-l-Ó-dibenzil-foszfono-3-0-[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoilJ-q-D-glükopiranóz A cím szerinti vegyületet az la) példa szerint állítjuk elő, (R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekánsavat alkalmazva, toluol/etil-acetát (4:1) oldószerkeverékben. Olvadáspont: 89 - 90 °C; [q]20D= +30,9# (c= 1, kloroform/metanol, 1:1); Rf - 0,5 (toluol/etil-acetát, 4:1). b) 2-Dezoxi-2-[(R)-3-hidroxi-tetradekanoil-amidoj-l-0-foszfono-3-0-[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]-a-D-glükopiranóz A cím szerinti vegyületet a 3b) példa szerint állítjuk elő. A liofilizátumot metanolban feloldjuk és ugyanezt az oldószert használva Spehadex LH 20 oszlopon kromatografáljuk. Rf* 0,32 (kloroform/metanol/ecetsav/víz, 80:25:5:5). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
