199860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliozid-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199860 B 2 portokat észtercsoportokat és amidcsoportokat tartalmazzák. Ezért az új gangliozid-származékok egyik előnyös csoportja gangliozid-észterekből, -amidokból és ezeknek a hidroxilcsoportokon peracilezett származékaiból, valamint szabad karboxilcsoporttal rendelkező peracilezett gangliozid- származékokból áll. Ezeknél a gangliozid-származékoknál az észtercsoportok a következő alkoholoktól származhatnak: legfeljebb 6 telített szénatomos alifás alkoholok, amelyek szubsztituálatlanok vagy hidroxilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek; a megfelelő, legfeljebb egy hármas- vagy kettőskötést tartalmazó alkoholok; egyetlen benzolgyűrűt tartalmazó aralifás alkoholok; cikloalifás vagy alifás-cikloalifás alkoholok egy ciklohexángyiírűvel; továbbá tetrahidrofuranol vagy tetrahidropiranol. A különösen előnyös gangliozid-származékokban jelenlevő amidcsoportok ammóniától, alkil-aminoktól vagy dialkil-aminoktól származnak, ahol az alkilcsoportok legfeljebb 4 szénatomosak. Az előnyös gangliozid-származékoknak ez a csoportja, és különösen az A. és B. csoportba tartozó gangliozidok valamint keverékeik e származékai különösen értékes komponensek a találmány szerinti gyógyászati készítményekben. A találmány szerinti új gangliozid- származékok közül a gyógyászati készítményekben különösen előnyösek az alábbiak:- a Gmi gangliozid etilésztere,- a Gmi gangliozid propilésztere,- a Gmi gangliozid izopropilésztere,- a Gmi gangliozid n-butil-észtere,- a Gmi ganlgiozid izobutilésztere,- a Gmi gangliozid tercier-butil-észtere,- a Gmi gangliozid ciklohexilésztere,- a fentebb felsoroltaknak megfelelő észterek, amelyek a Gmi gangliozid helyett Güib gangliozidot tartalmaznak,- a fentebb felsoroltaknak megfelelő észterek, amelyek a Gmi gangliozid helyett Güla gangliozidot tartalmaznak,- a fentebb felsoroltaknak megfelelő észterek, amelyek a Gmi gangliozid helyett Grib gangliozidot tartalmaznak,- a fenti észterek peracetátjai,- a fenti észterek perpropionátjai,- a fenti észterek per-n-butirátjai,- a Gmi, GDib, Ddu és G-rib gangliozidok peracetátjai,- az előző pontban felsorolt gangliozidok perpropionátjai és per- n-butirátjai,- a Gmi gangliozid amidja,- a Gúla gangliozid amidja- a Güib gangliozid amidja,- a Gnb gangliozid amdija,- a Gmi, Gdu>, Güia és Grib gangliozidok metilamidja, etilamidja, propilamidja, a felsorolt gangliozidoknak az alábbi aminokkal alkotott amidjai: dimetilamin, dietilamin, pirrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, a fenti amidok peracetátjai, perpropionátjai és pern-butirátjai, a fő gangliozidokként Gmí, Güla, Gptb és Gnb gangliozidot tartalmazó keverékek metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercier-butil-, benzil-, allil- és etoxi- karbonil-metil-észterei, különösen a 2. példa szerint előállított keverék felsorolt észterei, a fő gangliozidokként Gmi, Gúla, Güib és Gnb gangliozidot tartalmazó keverékek, különösen a 2. példa szerint tartalmazó keverékek, különösen a 2. példa szerint előállított keverék szubsztituálatlan amidja, metilamidja, etilamidja, benzilamidja, izopropilamidja, dimetilamidja, dietilamidja, dimetil-aminopropil-amidja, dimetil-amino-etil- amidja és etanolamidja, a fő gangliozidokkén Gmi, GDla, Gülb és Gnb gangliozidot tartalmazó keverékek, különösen a 2. példa szerint előállított gangliozidkeverék peracetilezett, per- n-butirilezett és perpropionilezett származékai. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó új vegyületekből, például az A. és B. csoportba tartozó gangliozidok peracilátjaiból fémsókat készíthetünk. Fémsókat más olyan, találmány szerinti gangliozid-származékokból is készíthetünk, amelyek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, például kézbázisú karbonsavakkal peracilezett észterekből vagy amidokból. A fémsók közül előnyösek azok, amelyek félhasználhatók a gyógyászatban, például az alkálifémsók és alkáli földfémsók, így a kálium-, nátrium-, ammonium-, kalcium-, magnéziumsók. A találmány szerinti új gangliozid-észterek és - amidok általában amorf, színtelen vagy szürkés, porszerű anyagok, amelyek feloldhatók vízben vagy poláros oldószerekben, például kisszénatomszámú alifás alkoholokban, így metil-, etil- vagy propilalkoholban, ketonokban, így acetonban, amidokban, így dimetilformamidban, szulfoxidokban, így dimetilszulfoxidban vagy éterekben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban. A vízoldhatóság azonban jelentősen kisebb mértékű a hidroxilcsoportokon acilezett származékoknál, amelyek viszont jobban oldódnak a fentebb felsorolt szerves oldószerekben. Ha gyógyászati készítményként parenterálisan beadható oldatot kívánunk előállítani, mindig a legalkalmasabb oldószereket választjuk ki, annak megfelelően, hogy az új gangliozid- származékok jobban vagy kevésbé hidrofil vagy lipofil jellegűek. A gangliozid-származékok előállítása A találmány a fentebb leírt új gangliozid-származékok előállításán túlmenően már ismert gangliozidok előállítására is kiterjed. A találmány szerinti eljárás egyrészt önmagukban ismert módszerekből áll, amelyekkel az új karbonsavésztereket és karbonsavamidokat és a hidroxilcsoportok új acilszármazékait előálííthatjuk, kivéve azokat a módszereket, amelyek megváltoztatnák a gangliozid alapszerkezetet, például erősen savas reagensek alkalmazásával, vagy amely módszereknél minden esetben lúgos vagy savas hidrolizáló körülményekre van szükség, vagy amely módszereknél a szaccharid rész hidroxilcsoportjainak nem kívánt alkilezése következhet be. Másrészt a találmány szerinti eljáráshoz tartozik egy új módszer új és ismert észterek előállítására, amelynél a gangliozidok belső észtereiből indulunk ki az alábbiak során ismertetésre kerülő módon. Mivel a találmány szerint észterezett karboxilcsoportokat vagy amidokat, továbbá acilezett hidroxilcsoportokkal rendelkező gangliozid-származékokat ál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
