199858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinkarbonsav-származék és e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására

1

HU 199858 B

2

Dózis A hátsó végtag elektrosokkal

mg/kg i. p. kiváltott kifeszülésének %-os gátlása

1 óra 2 óra 4 óra

Az (I) képletű vegyület monohidrátja

1

67*

67*

33

2,5

83*

83*

67*

3

100*

100*

83*

CPP-ene

1

20

50

25

3

33

67*

17

10

67*

80*

80*

Az (I) képletű vegyület gátolja továbbá az egéren NMDA-val kiváltott görcsöket is. E vizsgálat során hat, 18-26 g testsúlyű, OF-1 fajtájú nőstény egeret (Sandoz, Basel) a vizsgálati anyaggal intraperitoneálisan előkezeltünk, majd 30 perc múlva az állatok nyaktájára szubkután úton 400 mg/kg NMDA-t adagoltunk, és az állatokat 30 percig megfigyeltük. Feljegyeztük a görcsök első jelei jelentkezésének a latencia-idejét, az első tónusos görcsöket és a halál beálltát. Valamennyi különbség szignifikanciáját a Mann-Whitney-féle U-próbával értékeltük ki (S. Siegel: „Non-Parametric Statistics”, McGraw-Hill, New York, 1956). A küszöbdózis az a legkisebb adag, amely a görcsös tüneteket jelentősen gátolja. Az (I) képletí vegyület monohidrátjának intraperitoneális küszöbdózisa megközelíthetőleg 5 mg/kg, szemben a CPP 10 mg/kg értékével.

Görcsgátló hatása alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása epilepszia kezelésére. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig teijedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részre osztva az adagolási dózis formájában, vagy tartós felszabadulást biztosító adagban adagolunk. Az adagolási dózis például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet. A fentieken kívül az (I) képletű vegyület fájdalomcsillapító hatást is mutat, ami a patkány izolált gerincveljének farokrészén in vitro kimutatható. E vizsgálat során 0,8-1 pM kapszaicint alkalmazunk kémiai fájdalomkeltő szerként, amely a ventrális ideggyök depolarizációját idézi elő [a módszer leírását lásd:

M. Yanagisawa és munkatársai: European J. Pharmacol. 106, 231 (1984)]. Az (I) képletű vegyület monohidrátja a fájdalomokozó vegyszer hatását 10 pM koncentációban 75-80 %-al csökkenti.

Ennek alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása fájdalom enyhítésére. E célra a javasolt napi adag körülbelül 25-800 mg (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részre osztva az adagolási egység alakjában, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 6 mg-tól 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet.

Hangsúlyozzuk, hogy az (I) képletű vegyület, valamint a megfelelő racemát intravénásán adagolva 10 mg/kg-ig terjedő mennyiségig nem befolyásolja az altatott macska vérnyomását és pulzusszámát. Kutyán végzett toxikológiai vizsgálatban, amelynek során a vizsgálati anyagot 4 héten át naponta 3 mg/kg mennyiségben intravénásán adagoltuk, a kísérleti állatok az (I) képletű vegyületet jól tűrték.

A fenti vizsgálati eredmények világosan mutatják, 15 hogy az (I) képletű vegyületnek a megfelelő racemáttal összehasonlítva kimutatott erős LH-elválasztást gátló hatása, kifejezetten megnövekedett (25-szörös) izomrelaxáns hatása, valamint 2-4-szeres NMDA-receptor antagonista hatása nem jár együtt a mellék- 20 hatások - például szív- és keringési mellékhatások - hasonló fokozódásával.

Az (I) képletű vegyület adagolható önmagában vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói alakjában. E sók hatásának nagyságrendje az (I) képletű 25 vegyület hatásának nagyságrendjével azonos.

A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek az (I) képletű vegyületet vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempont- 30 ból alkalmas vivő- vagy higítószerrel összekeverve tartalmazzák.

Az (I) képletű vegyületet bármilyen megfelelő módon, különösen enterálisan, előnyösen orális vagy parenterálisan adagolhatjuk. Az (I) képletű vegyület 35 önmagában vagy megfelelő gyógyászati vivőanyagokkal keverve adagolható. Orális adagolás céljára például tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő úgy, hogy az (I) képletű vegyületet alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal, 40 például közömbös higítószerekkel összekeverjük. E célra alkalmazható például a laktóz, a mannit, a kalcium-szulfát és a mikrokristályos cellulóz. A tabletta szétesését elősegítő szerként például keményítőt, nátrium- karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót, karboxi- 45 metil-keményítő- nátriumsót, alginsavat vagy kroszpovidont alkalmazhatunk. Kötőanyagként például cellulózszármazékokat - így metil-, hidroxi-metil-, (hidroxi-propil)-metil-cellulózt-, továbbá povidont és zselatint használhatunk. Kenőanyagként például szilíci- 50 um-dioxidot, sztearinsavat, kalcium- vagy magnézium-szterátot alkalmazhatunk. Segédanyagokként továbbá használhatók ricinusolaj, glicerin-észterek, így palmito- sztearát; valamint ízesítő-, színező- és édesítőszerek. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, 55 vagy ismert eljárással a tablettákat bevonattal láthatjuk el, amely késlelteti a tabletta szétesését és a gyomor-bélcsatomában való felszívódását, aminek következtében a hatás késleltetett, és hosszabb időn át tart. Parenterális célra általában steril, befecskendez- 60 hető vizes oldatot alkalmazunk. Ezeket a vizes oldatokat szükség esetén célszerűen pufferoljuk, és elegendő mennyiségű sóoldat hozzáadásával izotóniássá tesszük. Adott esetben tartósítószert - például benzil-alkoholt - is alkalmazhatunk.

65 Az adagolási egység az (I) képletű vegyületet

5